主成分分析古医籍中肝癌类证候组方规律

李佳丽，颜立志，季 田，牛静秀，卢晓岩，李 敬，庞 雁，朱 慧

论著

主成分分析古医籍中肝癌类证候组方规律

李佳丽，颜立志，季 田，牛静秀，卢晓岩，李 敬，庞 雁，朱 慧

目的：探索中药古方治疗肝癌的用药规律。方法：以“肝癌”、“肝积”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”为病种关键词进行检索，共收集中药方剂1806首，涉及中药792味，21功效类，利用SPSS22.0软件进行主成分分析。结果：21类中药按照贡献度由高到低排序可分为三部分，常用中药A类（贡献度综合得分为0.1345～0.0892），包含利水渗湿药、清热药、祛风湿药、理气药，其相应的代表药物为茯苓、黄连、独活、木香；较常用中药B类（贡献度综合得分为0.0870～0.0414），包含拔毒生肌药、驱虫药、安神药、收涩药、活血化瘀药、攻毒杀虫止痒药、开窍药、化湿药、平肝息风药、止血药、补虚药；不常用中药C类（贡献度综合得分为0.0384～-0.0439），包含泻下药、涌吐药、化痰止咳平喘药、温里药、消食药。结论：主成分分析可以对中药古方中的中药在治疗肝癌中的贡献度进行排序，其结果具有临床参考价值。

中药；主成分分析；肝癌

中药是临床治疗肝癌的重要方法之一[1-2]，其组方规律，应从古医籍这一祖国文化遗产中去挖掘，肝癌是西医疾病名称，传统中医中无对应病名，但在古医籍中对肝癌的肝区疼痛、黄疸、腹水、发热、乏力、贫血、恶病质等主要临床表现已有描述。据此，对应中医相关文献，本文选择古医籍记载的“肝癌”、“肝积”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”作为与肝癌密切相关的证候，属于肝癌的不同的临床表现，将其合并在一起，提取出五种病症的共同的用药，则可能对于肝癌的中药组方带来启发性信息[3-4]。主成分分析作为一种数学分析方法，可以将五种病症中共同使用的中药挖掘出来[5]。本文针对搜集到的古代文献中记载的有关肝癌主要临床表现的病症治疗的中药处方进行主成分分析，寻找共同的用药规律，为当今的肝癌治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 方剂来源 数据取自中国中医科学院中医药信息研究所搭建的“中国中医药数据库”中的“方剂数据库”。肝癌的中医命名参考《中医肿瘤治疗学》和《中医肿瘤学》关于肝癌的中医源流和原发性肝癌文献概述，定义“主治”字段检索关键词为“肝癌”、“肝积”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”[6]。以《中华医典》电子书籍软件进行同种方式的检索进行补充。1.2 方剂预处理 将检索文本进行数据导出，并进行数据预处理，去除“关键词”、“方剂名称”、“处方用药”完全相同的重复数据，比对《中药学》（新世纪全国高等中医药院校第一版）中收录的538味中药进行讲所检索的处方中药进行规范化命名，共计检索方剂1806首，涉及中药792味，其中《中药学》中记载243味、不规范命名或生僻中药549味。统计每个中药的剂量的均值和标准差（SD），对原始数据中药物剂量超过3倍SD的处方，予以剔除。1.3 中药分类 按照《中药学》将所有中药分为21类：安神药（X01）、拔毒生肌药（X02）、补虚药（X03）、攻毒杀虫止痒药（X04）、化湿药（X05）、化痰止咳平喘药（X06）、活血化瘀药（X07）、解表药（X08）、开窍药（X09）、理气药（X10）、利水渗湿药（X11）、平肝息风药（X12）、清热药（X13）、驱虫药（X14）、祛风湿药（X15）、收涩药（X16）、温里药（X17）、消食药（X18）、泻下药（X19）、涌吐药（X20）、止血药（X21）。1.4 统计学处理 利用SPSS 22.0软件进行主成分分析。

2 结果

2.1 KMO和Bartlett检验 经检验，KMO值为0.645，满足＞0.6的检测标准。Bartlett的P值为0.000，满足小于0.05的检测标准。说明作为原始数据的中药变量间的信息存在彼此交叉覆盖的相关关系，可以提取公共信息，即原始数据适合进行主成分分析。由于KMO值远离1而接近正常底限，所提取的主成分不能很高百分比的保留原始变量的整体信息。见表1。

表1 KMO和Bartlett的检验

2.2 主成分提取 根据特征值确定主成分个数，前8个主成分（F1～F8）对应的特征根介于2.023与1.018之间，均大于1；其余（F9～F21）对应的特征根（具体数值未列出）均小于1，予以舍弃。提取前8个主成分的累计方差贡献率达到51.791%，因此前8个主成分基本可以反映全部21类中药指标的信息，遂以代替。见表2。

2.3 中药（类）在主成分上的载荷 作为变量的中药X03(0.662)、X05(0.458)、X08(0.536)在主成分F1上有较高的载荷。同样，X01(0.469)、X02(0.649)、X04(0.704)、X07(0.455)、X09(0.585)在F2上有较高的载荷，X13(0.517)在F3上有较高的载荷，X07 (0.452)，X15(0.455)在F4上有较高的载荷，X14(0.569)在F5上有较高的载荷，X20(0.688)在F6上有较高的载荷，X21(0.481)在F7上有较高的载荷，X13(0.453)在F8上有较高的载荷。见表3。

2.4 中药（类）在主成分线性组合中的系数 表3的每一个载荷量表示主成分F与对应变量X的相关系数，利用表3中的中药变量在主成分中的载荷数和相应主成分F1～F8的特征根可计算出相应中药在各主成分线性组合中的系数，见表4。依据主成分F1中每个指标所对应的系数,得到主成分F1的表达式[7]，F1=0.130×01-0.019×02+0.662×03-0.018×04+0.458× 05+0.174×06+0.212×07+0.536×08-0.061×09+0.410× 10+0.281×11+0.258×12-0.015×13+0.211×14+0.343× 15+0.372×16+0.435×17+0.097×18-0.415×19-0.068× 20+0.020×21。以此类推，可以得到其余F2～F8的表达式。主成分分析法确定变量的权重是指以主成分的方差贡献率为权重，对该变量在各主成分线性组合中的系数的加权平均的归一化[8-9]。

表2 主成分F1～F8的提取

表3 主成份载荷矩阵

2.5 中药（类）在治疗肝癌中贡献度排序 表5显示了利用主成分分析法确定的21类中药在治疗肝癌中贡献度的排序，并参照图1可见，此21类中药可分为三大部分：第一部分(A)为常用中药类别，包含利水渗湿药、清热药、祛风湿药、理气药，其相应的代表药物为茯苓、黄连、独活、木香；第二部分(B)为较常用中药类别，包含拔毒生肌药、驱虫药、安神药、收涩药、活血化瘀药、攻毒杀虫止痒药、开窍药、化湿药、平肝息风药、止血药、补虚药；第三部分(C)为不常用中药类别，包含泻下药、涌吐药、化痰止咳平喘药、温里药、消食药。

3 讨论

将单味中药按照其功能转化为21类，是基于如下思考[10]：（1）按照主成分分析对原始数据的要求，变量的数目不宜过多，否则影响结果的准确性。（2）单味中药在治疗肝癌的方剂中出现的频率比较分散。（3）不同的中药具有相似的药物功能并可以相互替换。通过主成分分析方法，可以将治疗肝癌古方的21类中药的原始指标转化为8个主成分综合指标，并以主成分指标作为依据，可以将21类中药在治疗肝癌的贡献度进行排序，从而可以客观评价古方中治疗肝癌的主要中药类别。本文采用“肝癌”、“肝积”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”为肝癌的中医命名，此外尚有“肥气”、“息贲”等亦可以考虑作为病名关键词，而黄疸、胁痛很多情况下并非肝癌所特有，但无论如何，采用“肝癌”、“肝积”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”综合在一起，可以涵盖古医籍治疗肝癌的信息，且有比较多的处方数量用于数据挖掘。由于药物的剂量对方剂组方的影响不作为本文研究重点，为了避免因每种药物的剂量在不同方剂中的不同对分析结果的影响，对原始数据中计量超过3倍SD的处方予以剔除。

肝癌属于中医的“肝癌”、“肝积”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”等范畴，以此搜集治疗肝癌的中药古方

1806首，涉及中药792味，将所有中药分为21类，取该类别中频次最高单味中药为“茯苓、黄连、独活、木香”。刘嘉辉[11]等基于文献分析治疗原发性肝癌的用药规律，结果显示茯苓为用药之首，益气健脾为扶正与驱邪的基础治法。杨长福等[12]研究发现，小半夏加茯苓方能通过激活caspase-3蛋白的表达,诱导肝癌细胞凋亡,阻滞S期细胞,从而有效抑制细胞增殖。此外，国内外专家学者通过体内、体外实验，以及大量临床应用经验得出，黄连素具有明显抑制肝癌生长的抗癌作用[13-15]。独活素能够抑制人肝癌细胞血管网形成[16-17]。木香中活性活性成分对肝癌HBsAg基因表达有抑制作用[18-19]，木香顺气丸可有效缓解原发肝癌术后肠胀气症状[20]。

表4 主成分贡献度排序，线性得分模型中的系数

表5 中药（类）治疗肝癌贡献度排序

图1 中药（类）治疗肝癌重要度权重曲线

主成分分析方法可以比较分析治疗肝癌古方中药物组方规律，筛选出在治疗肝癌中发挥功效的主要中药类别及单味中药。本文确定的F1-F8这8个主成分，仅仅为计算过程中的虚拟参数，其与原始变量的关系并非紧密，因此一般不用单一的主成分来进行原始变量的分析，这一点与因子分析不同[8]；利用主成分分析若要确定原始变量权重，需计算其在F1～F8这8个主成分中的综合权重；实际上，由于中药处方，尤其是古方的复杂性，主成分分析模型并非完全准确，KMO值仅为0.645（勉强满足＞0.6的检测标准），前8个主成分（F1～F8）对应的特征根介于2.023与1.018之间，彼此区别不是很大，这就更造成任何一个F1～F8主成分均不能很好的解释原始变量。此外，使用频次也是信息定量统计的一种重要方法，由于其没有降维作用因此适用于小数据的分析[21]，或在中药大数据挖掘中一般仅作为处方用药的背景描述[22-23]；而主成分分析是大数据挖掘中确定变量权重的且具有降维作用方法之一,权重越大对整体的影响就越高，中药权重这与中药使用频次并非完全相关，例如本文显示21类中药在治疗肝癌中贡献度的排序中最重要的四类药物为利水渗湿药、清热药、祛风湿药、理气药，但其使用频率却依次为461、124、32、201。中药数据挖掘的数学方法有多种，每一种方法都有适应症和缺陷。由于主成分分析方法本身不带有决策属性，所分析出来的重要度排序，仅反映的是中药类别在治疗肝癌中的古方中使用上的权重而非临床疗效评价，仅在默认“古代有记载的流传至今的治疗肝癌的方剂其疗效是好的”情况下方可与临床疗效相联系。实际上，中医古医籍中一般无疗效记载，无明确的疗效评价是古方挖掘类研究的显著缺陷，因此古方挖掘只是中医处方组方规律研究的一部分，本研究团队亦组建了我院中药处方治疗恶性肿瘤的数据库，不但包含了组方信息，亦包含了疗效评价等随访信息，将古方挖掘信息与今方信息比对，就可以利用今方的随访信息验证古方的组方规律，即可以得到更加合理的结论，这是我们今后的研究方向。本文在分析中，亦未涉及肝癌的辨证分型，无法展示中药对肝癌的辨证施治的特征，所得结果需进一步结合中医理论以及肿瘤治疗的疗效评价标准进行进一步验证。作为一种数学计算方法，主成分分析在中药治疗肝癌的古方客观的定量评价方面具有优势，从另一个侧面为中医药治疗肝癌提供了一个新的尝试性研究方法，为中药方剂的临床应用提供了参考性指标。

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（收稿：2016-05-06 修回：2016-10-16）

（责任编辑 刘洪斌 屈振亮）

Principal Component Analysis of the Prescription Law for Liver Cancer Like Syndromes from Ancient Medical Books

LI Jia-li，YAN Li-zhi，JI Tian，et al.
Department of Oncology，Tianjin Union Medical Center, Tianjin(300121),China

Objective To explore the law governing ancient prescriptions of chinese herbal medicine in pri⁃mary liver cancer.MethodsData were retrieved by using"liver cancer","Ganji","distention","jaundice", and"hypochondriac"as key words.A total of 1806 prescriptions,792 kinds of herbs and 21 classes were collect⁃ed.Principal component analysis was performed by using the software of SPSS 22.0 version.ResultsAccord⁃ing to the contribution degree from high to low,21 categories of chinese herbs to treat primary liver cancer were divided into three parts.The commonly used herbs were in part A，in which the composite scores of contribution were 0.1345～0.0892.They were water promoting and diluting drugs,antipyretic,antirheumatics and promoting Qi drugs,and their representatives were Poria cocos、Coptis chinensis、Radix angelicae pubescentis and Costus⁃toot,respectively.The less commonly used herbs were in part B，in which the composite scores of contribution were 0.0870～0.0414.They were Sida myogenic drugs,anthelmintic,sedatives,astringent medicine,blood circula⁃tion promoting drugs,antipruritic attack toxic pesticides,resuscitation medicine,medicine dampness,Pinggan wind medicine,hemostatics and Tonics.The uncommonly used herbs were in part C，in which composite scores of contribution were 0.0384～0.0439.They were prescription diarrhea,Chung spit medicine,sputum dissolving and anticoughing medicine,warming body drugs and Arodigestive medicine.ConclusionThe contribution de⁃gree of the herbs in treating the primary liver cancer in ancient prescriptions can be sorted by principal compo⁃nent analysis.The results can be of reference value clinically.

Chinese herbal medicine;principal component analysis;primary liver cancer

R735.7

A

1007-6948(2016)06-0523-06

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.06.001

天津市科技计划项目（2015069）

天津市人民医院肿瘤科（天津 300121）

朱慧，E-mail:zhuhui5826@163.com