唑来膦酸治疗骨质疏松症的不良反应相关危险因素研究

高志华

（首都医科大学北京宣武医院，北京 100053）

唑来膦酸治疗骨质疏松症的不良反应相关危险因素研究

高志华

（首都医科大学北京宣武医院，北京 100053）

目的 探讨唑来膦酸治疗骨质疏松症的不良反应相关危险因素。方法 选择医院2014年9月至2015年11月收治的115例骨质疏松症患者为研究对象，所有患者均给予唑来膦酸静脉滴注治疗，以是否发生唑来膦酸不良反应将其分为APR组（76例）和非APR组（39例）。观察两组患者的血清钙水平、骨质疏松状况、肌酐清除率、钙剂及骨吸收抑制剂使用情况，以及体温、疼痛及胃肠道等不良反应症状、程度和缓解情况。结果 不良反应发生率为66．09%，其中胃肠道不良反应占1．74%，关节、肌肉等疼痛反应占47．83%，发热占58．26%；单因素分析显示，性别、年龄因素同不良反应发生无相关性，是否合并骨折、血清钙水平、是否使用钙剂和骨吸收抑制剂、骨钙素和骨密度（T值）与不良反应关系密切（P＜0．05）；多因素Logistic回归分析表明，使用钙剂和骨吸收抑制剂为不良反应发生的保护因素，合并骨折是高危因素（P＜0．05）。结论 唑来膦酸治疗骨质疏松症的不良反应发生率较高，合并骨折是其高危因素，骨吸收抑制剂和钙剂为其保护性因素。

唑来膦酸；骨质疏松症；药品不良反应；危险因素；回归分析

骨质疏松症是临床常见病，主要以骨蛋白成分减少、骨量下降及骨微结构退变为特征的导致骨折的全身性骨病，常发病于老年人和绝经后妇女，其严重性及发病率仅次于心脑血管疾病，严重威胁着该类人群的生存质量[1]。当前，其治疗尚无可靠的理想药物，临床常用药物有磷酸盐，由于该药需要长期和规律服用，加上胃肠道对该药的吸收不佳，导致用药依从性不高，进而降低了药物的有效性。唑来膦酸治疗骨质疏松症疗效明显，但有文献报道该药存在一定的不良反应[2]。笔者以我院2014年9月至2015年11月收治的115例骨质疏松症患者为研究对象，分析了引起不良反应发生的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合《骨质疏松症诊疗指南》中相关诊断标准[3]；无过敏史；无唑来膦酸禁忌证；签署知情同意书；无肝肾功能异常。

排除标准：维生素D缺乏症；伴有骨髓瘤、甲状腺；伴有骨代谢类疾病；髋部或脊柱畸形对骨密度测量有影响；继发性骨质疏松症；1个月内发生细菌、病毒感染及应用免疫抑制剂和糖皮质激素；急性期患者。

病例选择与分组：选择我院2014年9月至2015年11月收治的骨质疏松症患者115例。年龄53～75岁，平均（65．7±3．9）岁；女69例，男46例；42例合并骨质疏松性骨折，73例未合并骨折。根据治疗3 d内是否发生不良反应将患者分为APR组76例和非APR组39例，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治疗方法

所有患者均给予唑来膦酸注射液（南京制药厂有限公司，国药准字 H20041942，规格为每支 4 mg），每次4 mg，加入100 mL 5%葡萄糖注射液或0．9%氯化钠注射液中稀释后行静脉滴注，滴注时间不短于15 min，连续用药3 d，嘱患者多饮水。

1．3 观察指标

两组患者治疗前后均行血常规、尿常规及心电图检查，观察其血清钙水平、肌酐清除率、骨质疏松状况、钙剂使用、骨吸收抑制剂及用药3 d后患者体温及关节疼痛、头痛、肌肉痛、发热及流感类症状等不良反应的发生情况，记录其持续时间、程度和缓解等状况，并分析其相关性。

1．4 统计学处理

以Logistic多因素非条件性回归分析法对影响其不良反应的危险因素进行分析。数据统计采用 SPSS 13．0统计软件。计数资料采用 χ2检验，计量资料采用 t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 患者不良反应发生情况

治疗后，76例患者发生了不良反应，发生率为66．09%。其中，67例腋下体温不低于37．5℃（37．5～38．0℃ 36例，38．1～39．0℃ 24例，超过39．0℃的高热患者7例），占88．16%，发生率为58．26%；肌肉、骨骼及关节疼痛55例，发生率为47．83%；2例胃肠道反应，发生率为1．74%。均无肝肾功能及心律失常等不良反应发生。上述不良反应均在用药3 d内发生，经对症治疗后症状均缓解，且未发生严重不良事件。

2．2 发生不良反应的单因素分析

经单因素分析发现，性别、年龄因素比较均无统计学意义（P＞0．05），提示年龄及性别与唑来膦酸药品不良反应的发生无明显关系；血清钙水平、是否合并有骨折、是否使用钙剂、骨密度（T值）及是否使用骨吸收抑制剂等因素比较，差异均有统计学意义（P＜0．01），提示血清钙、骨折、骨钙素、是否使用钙剂、骨密度（T值）及是否使用骨吸收抑制剂等因素与唑来膦酸药品不良反应的发生关系密切。详见表1。

2．3 多因素Logistic非条件性回归分析

以单因素分析中有统计学意义的血清钙水平、是否合并有骨折、是否使用钙剂、骨密度(T值)及是否使用骨吸收抑制剂等因素为自变量，以是否发生唑来膦酸不良反应为因变量，应用Logistic非条件性多因素回归分析，逐步筛选。结果显示，使用骨吸收抑制剂、合并性骨折及应用钙剂等因素同唑来膦酸的不良反应呈明显相关性（P＜0．05）。其中应用钙剂和骨吸收抑制剂均为负值，为保护因素，而合并性骨折则是影响唑来膦酸发生不良反应的危险因素，OR＞1，为发生唑来膦酸不良反应的高危因素。详见表2。

表1 单因素分析结果[例（%），n＝115]

表2 多因素Logistic非条件性回归分析结果

3 讨论

骨质疏松症常导致患者身材变形、发生骨痛、骨折及畸形等，严重影响患者的生活质量[4]。我国老年或绝经妇女骨质疏松症的发病率在50%以上，致残率超过80%，1年内死亡率为30% ～50%[5]。目前，治疗骨质疏松症药物中最有效的为双磷酸盐类药物，而静脉滴注唑来膦酸能明显提高患者的治疗依从性和疗效；国内外均有报道，注射唑来膦酸能提高骨质疏松症患者的骨密度，从而减少骨折的发生率[6－7]。这是由于唑来膦酸在抗骨吸收和抑制骨转移方面是前几代双磷酸盐类药物的1 000倍左右，具有较强的药理活性，该药的治疗效果和依从性均显著优于前代药物，且其临床应用已较广泛，但其用药安全性值得探讨。

唑来膦酸的药品不良反应多为发热[8]。本研究中，骨质疏松症患者静脉滴注唑来膦酸后，不良反应发生率为66．09%，其中发热发生率达58．26%，骨骼、关节及肌肉疼痛发生率接近50%，但经对症治疗后自行缓解，均未发生严重不良事件；所有患者均未出现心律不齐和肝肾功能异常，此结果与文献[9]的报道基本相符。这可能是因为唑来膦酸对FPP合成酶的抑制力较强，致使二甲基丙烯和异戊烯基磷酸累积在细胞内，对细胞γδT活化、增殖起间接激活作用，促使其释放肿瘤坏死因子－α（TNF－α）和白细胞介素6（IL－6），进而导致体温上升[10]。也有研究认为，胃肠道、肌肉、关节及眼等组织和器官有炎性反应发生，这可能与其导致的炎性细胞TNF－α及IL－6高表达有关[11]。

对唑来膦酸发生不良反应的影响因素进行分析有利于及时采取相应预防措施。据报道，唑来膦酸能对骨吸收及破坏骨细胞的主要酶进行抑制，能在短时间内降低血清钙水平，从而导致用药后出现肌肉疼痛、关节疼和头疼等不良反应[12]。也有研究提出，应用唑来膦酸前，如果患者的骨钙素和血清素水平低，用药后则会增加患者发生头疼、肌肉痛、发热和关节痛的发生率[13]。本研究中，唑来膦酸不良反应的单因素分析显示，血清钙和骨钙素水平越低，其不良反应发生率则越高，提示骨钙素和血清素水平同不良反应呈显著相关性（P＜0．01），而多因素Logistic非条件性回归分析结果显示，骨钙素和血清钙水平同不良反应无关。

骨密度对唑来膦酸发生不良反应存在一定影响，低骨密度患者骨转化率相对高，能优先将唑来膦酸转运或吸收到骨形成部位，并被骨破坏细胞摄取，进而抑制骨吸收，使血清钙短时间内下降，导致不良反应发生率上升。也有资料指出，骨密度(T值)同其不良反应发生无明显关系[14]。本研究中对其影响因素行单因素分析显示，骨密度(T值)越低，其不良反应发生率越高（P＜0．01），而在多因素分析中却未显示其影响因素，此结果同相关资料的报道结果较相符。

在单因素分析和多因素分析中，均显示使用钙剂和骨吸收抑制剂是唑来膦酸发生不良反应的保护性因素，此结果提示，补充骨吸收抑制剂和钙剂能降低唑来膦酸不良反应发生率，这是因为唑来膦酸通过抑制骨吸收和破骨细胞促使血清钙水平降低，而适当补充骨吸收抑制剂和钙剂则可防止血清钙水平降低，进而减少不良反应的发生。同时，本研究中还发现，发生唑来膦酸不良反应还同患者是否合并骨折相关，合并骨折是其不良反应的危险性因素，这可能是骨折改变了成骨细胞和骨吸收介导间的平衡，增强了破骨细胞活性所致，其具体影响机制有待进一步探讨。

综上所述，静脉滴注唑来膦酸治疗骨质疏松症的不良反应发生率较高，但均可通过对症治疗缓解和消除症状，使用钙剂和骨吸收抑制剂是其发生不良反应的保护性因素，合并骨折是其危险因素，故应用唑来膦酸治疗前应适当补充钙剂和骨吸收抑制剂，以防止不良反应发生，降低不良反应发生率。

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Logistic Regression Analysis of Related Risk Factors of Adverse Reactions of Zoledronic Acid in Treating Osteoporosis

Gao Zhihua
（Beijing Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing，China 100053）

Objective To investigate the related risk factors of adverse reactions in treating osteoporosis with zoledronic acid．M ethods 115 patients with osteoporosis in the hospital from September 2014 to November 2015 were selected as the research subjects．All patients were given the treatment of zoledronic acid infusion，and were divided into APR group（76 cases）and non－APR group（39 cases）according to whether the patients had adverse reactions of zoledronic acid or not．The serum calcium level，osteoporosis status condition，creatinine clearance rate，applications of calcium and bone absorption inhibitors，as well as body temperature，pain，gastrointestinal tract adverse reaction symptoms，their degree and remission status were observed in the two groups．Results After treatment，the incidence rate of adverse reactions was 66．09%．The rate of gastrointestinal was 1．74%，the rate of pain in joint，muscle and so on was 47．83%，and the fever incidence rate was 58．26%．The single factor analysis showed the adverse reactions had no correlation with age and gender，but it had close correlation whether combination with fractures or not，serum calcium level，whether applications of calcium and bone absorption inhibitor or not，osteocalcin and bone mineral density（T value）levels（P＜0．05）．Multivariate factors logistic regression analysis showed applications of calcium and bone absorption inhibitors were protective factors for adverse reactions，and combination with fractures was a high risk factor（P＜0．05）．Conclusion In the treatment of osteoporosis with zoledronic acid，the rate of adverse reactions is higher．The combination with fractures is a high risk factor，and bone absorption inhibitors and calcium are protective factors．

zoledronic acid；osteoporosis；adverse drug reactions；risk factors；regression analysis

R969．4；R982

A

1006－4931(2016)10－0038－03

高志华（1968－），男，蒙古族，主治医师，研究方向为创伤，（电话）010－83198899。

2015－11－14)