丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者循环内皮祖细胞水平的影响

熊 军，胡 增

（湖北省武汉市普仁医院，湖北 武汉 430081）

丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者循环内皮祖细胞水平的影响

熊 军，胡 增

（湖北省武汉市普仁医院，湖北 武汉 430081）

目的 观察丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者循环内皮祖细胞水平的影响。方法 选取首次发作48 h内的急性缺血性脑卒中患者96例，按就诊时间随机分为对照组和观察组，各48例。对照组患者静脉滴注银杏叶提取物注射液（20 mL／d）、口服阿司匹林肠溶片（100 mg／d）治疗，观察组患者在对照组治疗基础上给予丁苯酞软胶囊（200 mg，每日1次）口服治疗。两组患者均以4周为1个疗程，治疗3个疗程。记录两组患者治疗前后美国国立卫生院脑卒中量表评分（NIHSS），以评价临床疗效，检测外周血内皮祖细胞（EPCs）数量及迁移能力、血脂水平，定期检查血常规、肝肾功能，并记录治疗过程中不良反应的发生情况。结果 观察组总有效率为89．58%，显著高于对照组的75．00%（P＜0．05）；治疗后，观察组患者外周血EPCs数量及迁移能力均明显高于对照组（P＜0．05）；观察组血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平较对照组均明显降低（P＜0．05），高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）较对照组明显增高（P＜0．05）；两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。结论 加用丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效好，能有效改善患者的神经功能损伤，增加EPCs数量，增强其向损伤区域的迁移能力，帮助调节血脂，不良反应少，值得临床推广。

丁苯酞；急性缺血性脑卒中；内皮祖细胞；临床疗效

急性缺血性脑卒中（AIS）约占全部脑血管病的80%，其病死率和致残率均高，为当前威胁人类健康的重大疾病之一[1]。该病治疗的关键在于挽救缺血半暗带濒临死亡的神经元和促进损伤神经功能的恢复[2]。虽然超早期溶栓已取得较大进展，但大多数脑卒中患者的神经元死亡不可避免。干细胞治疗是目前研究的热点，能有效促进神经元新生，以修复受损神经网络。内皮祖细胞（EPCs）是骨髓内具有分化和增殖能力的内皮前体细胞[3]，参与缺血区血管新生，促进缺血区侧支循环的建立。研究表明，丁苯酞（dl－3－butylphthalide，商品名恩必普）能显著改善缺血区脑细胞新陈代谢，增加脑组织血流量，促进脑卒中神经修复[4]。笔者对我院收治的急性缺血性脑卒中患者在常规治疗基础上加用丁苯酞，取得了较好疗效，同时也观察了其对EPCs水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

诊断标准[5]：急性起病；局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；症状和体征持续数小时（溶栓可参照适应证选择患者）；脑CT或核磁共振(MRI)排除脑出血和其他病变；脑CT或MRI确认有梗死病灶。

纳入标准：首次发病且发病在2 d内；入院时有不同程度的意识障碍、头痛及偏瘫等表现；年龄40～80岁；经头颅CT或MRI检查证实，并排除脑出血；入院时美国国立卫生院脑卒中量表评分(NIHSS)为5～20分；既往无明显肝、肾功能异常及相关药物禁忌证；签署知情同意书。

排除标准：确诊为脑出血；年龄不在40～80岁之间；确诊为心力衰竭、急性心肌梗死、急性冠脉综合征等；既往有卒中史或使用过他汀类药物；有严重肝、肾功能不全，或出血、栓塞、感染等全身性疾病；肿瘤及传染性疾病、精神异常者。

病例选择及分组：选取2011年9月至2013年9月在我院神经内科就诊的急性缺血性脑卒中患者96例，按就诊时间随机分为对照组和观察组，各48例。两组患者的性别、年龄、病程、NIHSS评分、基础疾病及血脂总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝48）

1．2 治疗方法

所有患者均给予营养脑神经、抗血小板聚集等常规治疗。对照组患者静脉滴注银杏叶提取物注射液（悦康药业集团有限公司，国药准字H20070226，规格为每支5 mL∶17．5 mg）20 mL／d，口服阿司匹林肠溶片（海南碧凯药业有限公司，国药准字H10960270，规格为每片50 mg）100 mg／d。观察组患者在对照组治疗基础上加服丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格为每粒0．1 g）200 mg，每日1次。两组患者均以4周为1个疗程，治疗3个疗程。

1．3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：观察并记录两组患者治疗前后NIHSS评分变化，并进行疗效评价；于治疗前后采集外周血，应用流式细胞术检测EPCs数量及迁移能力的变化[6]；观察并记录两组患者治疗前后血脂水平变化，包括TC，TG，LDL－C，HDL－C；定期检测血常规、肝肾功能，记录治疗过程中不良反应的发生情况。

疗效判定标准：根据《临床药物研究指导原则》对两组患者进行临床疗效评定。痊愈，NIHSS评分减少90%以上，病残程度0级；显效，NIHSS评分减少46%～89%，病残程度1～3级；有效，NIHSS评分减少18%～45%；无效，NIHSS评分减少或增加17%以下；恶化，NIHSS评分增加18%以上。总有效＝痊愈＋显效＋有效。

1．4 统计学处理

采用SPSS 17．0统计软件分析。计数资料以百分比表示，行 χ2检验；等级资料采用Mann－Whitney秩和检验；计量资料以s表示，行 t检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 临床疗效

治疗后，观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0．05），见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝48]

2．2 EPCs数量及迁移能力

治疗前，两组患者的EPCs数量及迁移能力比较，差异均无统计学意义（P＞0．05）；治疗后，两组患者的EPCs数量及迁移能力(400倍显微镜下)均较治疗前增高（P＜0．05），且观察组增高幅度明显大于对照组（P＜0．05），见表3。

2．3 血清血脂水平

治疗前，两组患者血清中TC，TG，LDL－C，HDL－C水平比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。治疗后，对照组TC和TG水平较治疗前明显降低（P＜0．05）；LDL－C水平较治疗前降低，HDL－C水平较治疗前增高，但差异无统计学意义（P＞0．05）。治疗后，观察组TC，TG，LDL－C水平较治疗前明显降低，HDL－C较治疗前明显增高，差异均有统计学意义（P＜0．05）；治疗后，观察组TC，TG，LDL－C水平较对照组降低，HDL－C水平较对照组增高，差异均有统计学意义（P＜0．05），见表4。

表3 两组患者EPCs数量及迁移能力变化比较（X±s，个，n＝48）

表4 两组患者血清血脂水平变化比较（X±s，mmol／L，n＝48）

2．4 不良反应

两组患者治疗过程中血、尿常规，肝、肾功能检测均未见明显异常。对照组有3例出现腹泻、恶心等不良反应，发生率为6．25%；观察组有2例出现恶心，发生率为4．17%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0．05）。

3 讨论

急性缺血性脑卒中为全球重要的公共卫生问题，其发病率、致残率均高，溶栓治愈率低，已成为严重危害人类健康的疾病。血管内皮细胞损伤导致的脑内微血管损害是缺血性脑卒中重要的发病机制，及时有效促进脑损伤后微循环血管内皮功能重塑对治疗急性缺血性脑卒中至关重要。研究显示，血管的修复和再生包括血管新生和血管发生[7]。血管发生即是由循环的EPCs向损伤区域血管迁移和归巢，继而分化成新的血管，改善损伤区域的血液供应，从而促进损伤后神经功能的修复。

EPCs是具有增殖和分化为成熟血管内皮细胞特性的骨髓干细胞，在成人体内多分布在骨髓中，正常外周血EPCs数目较少，当组织发生缺血缺氧性改变时，缺血缺氧诱导因子－1（HIF－1）被激活，进而激活下游因子基质细胞衍生因子（SDF－1）和血管内皮生长因子（VEGF）。三者能活化磷脂酰肌醇激酶／丝氨酸－苏氨酸激酶／内皮型一氧化氮合酶通路，激活基质金属蛋白酶－9，释放可溶性Kit配体，进而完成EPCs的动员、迁移和归巢[3]。而动员的EPCs早期参与修复损伤区域血管内皮，消除炎性因子对微血管及脑组织的免疫攻击，后期又能促进缺血周围侧支循环形成及血管再生。因此，促进脑损伤后EPCs的增殖和分化已成为脑卒中治疗新的靶点。

丁苯酞是一种可作用于缺血性脑卒中多个病理环节的药物，能稳定神经血管单元，促进血管生成，增加脑缺血半暗带区血管数量，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，从而减少脑梗死体积，改善神经缺损状态[8]。另有研究证实，丁苯酞能动员缺血性脑卒中内皮祖细胞，促进其增殖分化[9]。

本研究结果显示，观察组患者总有效率显著高于对照组，提示丁苯酞能显著改善脑卒中患者的神经功能状态，促进神经修复；观察组患者外周血中EPCs数量显著增多，且显著高于对照组；同时，EPCs迁移能力明显增强，促进其向缺血区域的归巢；应用丁苯酞治疗后，患者血清TC，TG，LDL－C水平降低，HDL－C水平增高，提示丁苯酞能改善血液黏稠状态，且未见明显不良反应。

综上所述，加用丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效好，能有效改善患者的神经功能损伤，增加EPCs数量，增强其向损伤区域的迁移能力，帮助调节血脂，不良反应少，值得临床推广。

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[3]陈瑞芳，罗 勇．内皮祖细胞治疗急性脑梗死的临床研究进展[J]．中国卒中杂志，2013，8（12）：988－992．

[4]马荣花．丁苯酞对急性缺血性脑卒中的保护作用[J]．脑与神经疾病杂志，2014，22（3）：217－218．

[5]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组．中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J]．中国全科医学，2011，14（12B）：4 013－4 017．

[6]季亢挺，张怀勤，李海鹰，等．高胆固醇血症患者外周血内皮祖细胞的变化及丹参的保护作用[J]．中华中医药学刊，2007，6（4）：1 173－1 175．

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Influence of Butylphthalide on Circulating Endothelial Progenitor Cells in Patients with Acute Ischemia Stroke

Xiong Jun，Hu Zeng
（Puren Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei，China 430081）

Objective To observe the effect of butylphthalide on circulating endothelial progenitor cells in patients with acute ischemia stroke．M ethods 96 patients in the hospital diagnosed as acute ischemia stroke in 48 h were randomly divided into the treatment group and the control group，48 cases in each group．The control group was treated with extract of Ginkgo Biloba Injection（20 mL／d）and aspirin enteric tablets（100 mg／d）；on this basis，the treatment group was added with butylphthalide（200 mg，qd）．4 weeks was 1 course of treatment，and the medication lasted for 3 courses．The NIHSS scores in each group were detected and recorded for the clinical efficacy，the amounts and the transfer ability of EPCs in peripheral blood were detected by flow cytometry，the TC，TG，LDL－C，HDL－C level in peripheral blood were observed，and the adverse reactions during treatment were recorded．Results The total effective rate of the treatment group was 89．58%，which was significantly higher than 75．00% of the control group（P＜0．05）；After treatment the amounts and the transfer ability of EPCs in peripheral blood in the treatment group were significantly better than the control group（P＜0．05）；the levels of TC，TG and LDL－C in the treatment group were decreased compared with the control group（P＜0．05），and the level of HDL－C was significantly increased compared with the control group（P＜0．05）．The incidence rate of adverse reactions in the two groups groups had no significant difference(P＞0．05)．Conclusion Butylphthalide can improve the nerve function deficit in patients with acute ischemia stroke effectively，increase the amounts of EPCs，improve the transfer ability of EPCs，inhibit the brain microcirculation thrombosis，with distinct clinical efficacy and fewer adverse reactions，which is worthy of clinical promotion．

butylphthalide；acute ischemia stroke；endothelial progenitor cells；clinical efficacy

R969．4；R972

A

1006－4931(2016)10－0029－03

2016－01－06)