新诊断2型糖尿病患者空腹血浆CTRP9水平变化与胰岛素抵抗的关系

鞠文文，潘佳秋，于学静，刘 洋

(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154003)



新诊断2型糖尿病患者空腹血浆CTRP9水平变化与胰岛素抵抗的关系

鞠文文，潘佳秋，于学静，刘 洋

(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154003)

目的：探讨新诊断2型糖尿病(T2DM)患者空腹血浆CTRP9水平变化及其与胰岛素抵抗(IR)的关系。方法：选取2015-01～2015-10在佳木斯大学附属第一医院内分泌科就诊的初诊T2DM肥胖患者30例为T2DM肥胖组(BMI≥28kg/m2)，及初诊T2DM非肥胖患者30例为T2DM非肥胖组(BMI<24kg/m2)。以同期接受体检的健康者30例为对照组。收集各组一般临床资料，检测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)用以计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，糖化血红蛋白(HbA1C)、血脂指标、血清CTRP9和IL-6水平。T2DM肥胖组、T2DM非肥胖组、对照组之间比较采用方差分析，对CTRP9及其他因素进行单因素相关分析，和多元逐步回归分析。结果：①正常对照组CTRP9水平高于T2DM非肥胖组，T2DM非肥胖组CTRP9水平高于T2DM非肥胖组，而正常对照组、T2DM非肥胖组、T2DM肥胖组IL-6水平明显升高(P<0.05)。②单因素相关分析显示血浆CTRP9与BMI、FPG、HbA1C、TG、FINS、HOMA-IR 及IL-6负相关，与HDL-C正相关(P<0.01)。③以CTRP9为因变量行多元逐步回归分析，CTRP9水平与BMI、TG、HOMA-IR独立相关(P<0.05)。结论：T2DM患者血清CTRP9水平降低可能参与了肥胖、糖脂代谢紊乱、炎症、胰岛素抵抗及糖尿病的发生、发展。

2型糖尿病；C1q/TNF相关蛋白-9；肥胖；胰岛素抵抗

新近发现的C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9(C1q/TNF-related protein-9)是与脂联素具有高度同源性的新型脂肪因子,主要在脂肪细胞以及血管基质细胞中表达[1]。对肥胖ob/ob小鼠进行研究，在控制体质量及食物摄入情况下，通过腺病毒介导使CTRP9过表达即增加40%，发现小鼠的血糖及胰岛素水平明显降低[2]。此外，现有动物实验已证实，CTRP9在调节代谢、保护心肌、舒张血管和改善内皮功能方面具有正性作用。本研究通过观察正常人群及新诊断T2DM患者血浆CTRP9水平的变化，初步探讨CTRP9与胰岛素抵抗(IR)及2型糖尿病(T2DM)的关系。以期进一步阐明CTRP9的正性作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2015年1～10月在本院内分泌科就诊的初诊T2DM肥胖患者30例(BMI≥28kg/m2)和初诊T2DM非肥胖患者30例(BMI<24kg/m2)为研究对象，病程<1年，平均2.0个月；入选标准：(1)均符合1999年WHO糖尿病诊断标准；(2)发病年龄>25岁<70岁；(3)入组前均未接受任何降血糖、血脂治疗。(4)研究对象排除高血压、各种急、慢性感染疾病、妊娠及哺乳期妇女。且均无心、肝、肾、恶性肿瘤病史或使用激素药物史。以同期接受本院体检的健康者30例为对照组。

T2DM肥胖组中，男14例，女16例；平均年龄(51.0±9.4)岁。T2DM非肥胖组中，男15例，女15例；平均年龄(49.0±10.1)岁。对照组中，男15例，女15例；平均年龄(47.6±9.5)岁。各组受检者的性别及年龄构成具有均衡性。

1.2 研究方法及观察指标

1.2.1 各项指标检测：各组受试者均禁食水8h后于第二日清晨空腹抽取外周血(肘静脉血)10mL，另取两支离心管，一支离心管盛取5mL外周血，离心后测定FPG、FINS、HbA1C、LDL-C、HDL-C、TC、TG；另1支离心管同样盛取5mL外周血，离心后置于-80℃冰箱用于测定空腹血清CTRP9、IL-6的水平。记录各组年龄、身高、体重，以(体质指数=体重/身高2)计算BMI，以( HOMA - IR) = FPG ×FINS /22.5公式计算胰岛素抵抗指数。

1.2.2 指标检测方法：选择日本Olympus公司AU-2700全自动生化分析仪酶法测定FPG、血脂指标等；用电化学发光免疫法检测血清FINS;采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定空腹血清CTRP9、IL-6水平(试剂盒为上海江莱生物科技有限公司提供；批内变异<9%，批间变异<15%)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 3组受检者观察指标的比较

3组受检者BMI、FPG、FINS、HOMA - IR、HbA1C、LDL-C、HDL-C、TG、 CTRP9、IL-6比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，TC差异无统计学意义(P>0.05)。2型糖尿病患者(T2DM)肥胖组BMI水平明显高于其他两组，因此差异有统计学意义(P<0.05)。T2DM非肥胖组、T2DM肥胖组FPG、LDL-C、水平均高于对照组，HDL-C低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。T2DM肥胖组、T2DM非肥胖组、正常对照组中CTRP9水平依次升高，而HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、IL-6水平依次降低，组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2 Spearman相关分析显示

血浆CTRP9与BMI、FPG、HbA1C、TG、FINS、HOMA-IR 及IL-6负相关，与HDL-C正相关(P<0.01),见表2。

2.3 CTRP9与检测指标的多元逐步回归分析

以CTRP9为因变量，BMI、FPG、HbA1C、TG、FINS、HOMA-IR、IL-6为自变量，进行多元逐步回归分析，结果为CTRP9=-12.185×HOMA-IR-47.311×TG-6.862×BMI+466.254。由此得出BMI、TG、HOMA-IR是CTRP9的独立影响因素，见表3。

表1 三组受检者一般临床资料比较±s,n=30)

组别FINS(mU/L)HOMA-IRHDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)CTRP9(pg/mL)IL-6(%)对照组7．23±1．151．64±0．341．51±0．192．62±0．52141．52±32．0526．69±4．40T2DM非肥胖组9．16±1．25∗4．09±0．75∗1．24±0．25∗3．25±0．62∗119．22±30．81∗39．93±5．54∗T2DM肥胖组11．64±1．42∗△4．98±0．96∗△1．21±0．24∗3．30±0．66∗102．09±27．90∗△50．47±6．08∗△F值 89．30 168．55 15．49 11．88 12．77 111．89P值 0．00 0．00 0．00 0．00 0．00 0．00

注：BMI=体质指数，FPG=空腹血糖，FINS=空腹胰岛素，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数，HbA1c=糖化血红蛋白，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，TC=总胆固醇，TG=甘油三酯， CTRP9= C1q/TNF相关蛋白-9，IL-6=白介素-6，与对照组比较，*P<0.05；与T2DM非肥胖组比较，△P<0.05。

表2 CTRP9与其他指标的相关性分析

表3 CTRP9与其他检测指标的多元回归分析

3 讨论

越来越多的研究发现，肥胖与糖尿病的关系密不可分。而肥胖所致脂肪组织分泌功能的紊乱可能是疾病的始动因素[3]。动物研究结果显示，CTRP9基因过表达的小鼠体重下降，肥胖发生率明显减少。敲除CTRP9基因的小鼠体重增加，食物摄入量明显增加[4]。这些提示CTRP9与肥胖关系密切，可能在肥胖的发生中发挥了重要作用。本研究结果显示， T2DM非肥胖组CTRP9水平低于正常对照组，T2DM肥胖组CTRP9水平低于T2DM非肥胖组，且显著低于正常对照组。提示CTRP9水平的降低可能是糖耐量代谢异常和肥胖的双重叠加效果。我们还发现，CTRP9与BMI呈负相关。且BMI是CTRP9的独立影响因素。这进一步说明CTRP9与肥胖紧密相关。我们还发现，CTRP9与FPG呈负相关，推测可能与动物试验中：CTRP9通过激活AMP活化蛋白激酶，丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)及P42/44丝裂原活化蛋白激酶，降低肝细胞中脂质堆积，增强对葡萄糖的摄取，从而显著降低小鼠血糖水平[2]这一机制相关。因此，外源性补充CTRP9可能成为减重和调节血糖的选择之一。本研究发现，在T2DM非肥胖组和T2DM肥胖组患者都已出现脂代谢紊乱，主要表现为TG、LDL-c水平均高于对照组，HDL-c低于对照组。相关分析也证实CTRP9与TG、HOMA-IR 负相关，与HDL-c正相关。多元逐步回归分析进一步发现，TG、HOMA-IR是血浆CTRP9的独立影响因素，脂代谢异常与胰岛素抵抗互为因果，形成恶性循环，CTRP9可能通过调节脂代谢途径直接影响肥胖及糖尿病的发生发展。肥胖和糖脂代谢紊乱的共同病理基础为胰岛素抵抗，其结果是发生高胰岛素血症。国外动物研究发现，CTRP9基因过表达的小鼠血清胰岛素水平下降，胰岛素抵抗得到改善，而敲除CTRP9基因的小鼠血清胰岛素水平上升，胰岛素抵抗增加。推测CTRP9可增加胰岛素敏感性[4，5]。本研究结果显示，CTRP9与HbA1c、HOMA-IR具有相关性，进一步说明CTRP9对IR的发生，及糖代谢紊乱发挥了重要作用。

炎症一直被认为是参与IR和T2DM发病机制的关键[6]，脂肪细胞、氧化应激和免疫系统之间的相互作用，导致IR和β细胞功能障碍，最终造成T2DM的发生和发展。研究表明炎症介质能激活IkB、IkKβ、NF-kβ及JNK通路，干扰细胞胰岛素信号转导，同时促进炎症细胞因子的合成和分泌，放大炎症反应，最终导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生。脂肪组织分泌的白介素-6(IL-6)，参与机体的各种病理生理过程，是目前临床应用最广泛的炎症标记物。另有实验证明血清IL-6水平与胰岛素抵抗呈正相关[7]，糖尿病患者血清中具有高浓度的IL-6[8]。现有研究证实，CTRP9与炎症相关，其在肥胖、T2DM发生发展中作为炎症抑制因子，发挥了抗炎作用[9]。本研究中正常对照组、T2DM非肥胖组、T2DM肥胖组炎症因子IL-6水平明显升高，组间有显著差异，CTRP9与炎症因子IL-6、HOMA-IR呈负相关，进一步说明CTRP9在炎症反应中发挥重要作用，炎症可能是CTRP9、IR、T2DM间联系的纽带，但在多元逐步回归分析中IL-6并不是CTRP9的独立影响因素，可能通过其他因素如HOMA-IR间接影响CTRP9水平，由于本试验为小样本的横断面分析，不能够阐明人体内CTRP9水平表达降低与IL-6水平升高的因果关系，CTRP9在T2DM中的抗炎作用并不完全清楚，还需大量深入研究论证。

我们深知糖尿病患者需要采取科学、合理、针对性的治疗[10，11]。本研究发现脂肪因子CTRP9是人体一种重要保护性因子，其在T2DM患者血浆中水平降低，同时与炎症因子、糖脂代谢指标、及胰岛素抵抗紧密相关，但本研究无法阐释CTRP9与肥胖和T2DM的发病机制。因此大量、深入研究CTRP9在人体中的相关作用，有望为代谢性疾病的治疗提供新的理论依据。

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The relationship between C1q/TNF-related protein 9 and insulin resistance in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus

JUWen-wen,PANJia-qiu，YUXue-jing，LIUYang

(Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003, China)

Objective:To explore the effect of C1q/TNF-related protein 9 and insulin resistance (IR) in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods:In the department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University from January to October 2015, 30 obese patients newly diagnosed as T2DM (obese group, BMI≥28 kg/m2)，30 non-obese patients newly diagnosed as T2DM (non-obese group, BMI <24kg/), 30 healthy subjects (control group) were enrolled in this study. The general data was collected, and the levels of fasting blood glucose (FPG)FINS, insulin resistance index(HOMA-IR), HbA1C, TC, TG, LDL-C, HDL-C,CTRP9、IL-6 were calculated. Variance analysis was used to compare means. The correlation between CTRP9 and other factors were analyzed. Results: ①The levels of CTRP9 reduced in control groups, obese, non-obese(P<0.05), but the level of IL-6 reduced(P<0.05).②Single factor correlation analysis showed that the plasma level of CTRP9 had negative correlation with BMI、FPG、HbA1C、TG、FINS、HOMA-IR and IL-6, and positive correlation with HDL-c(P<0.01). ③Multiple linear regression showed that BMI, TG and HOMA-IR were independently associated with plasma CTRP9 level(P<0.05). Conclusion: The reduce of CTRP9 levels may be involved in obesity, glycolipid disorder, inflammation and the occurrence and development of IR and T2DM.

diabetes mellitus; type 2; C1q/TNF-related protein-9; obesity; insulin resistance

鞠文文(1989～)女，黑龙江齐齐哈尔人，在读硕士研究生。

潘佳秋(1960～)女，黑龙江佳木斯人，学士，主任医师，硕士研究生导师。E-mail：13945463855@139.com。

R587.1

A

1008-0104(2016)06-0094-03

2015-11-02)