支气管动脉灌注化疗与栓塞在Ⅲ期非小细胞肺癌治疗中的价值

王继云，李 婷，宇 轲，李万刚*，田浩印，裴晓东

(1.中国石油天然气集团公司中心医院胸外科，河北 廊坊 065000；2.河北省廊坊市卫生职业学院内科教研室，河北 廊坊 065000)



·论 著·

支气管动脉灌注化疗与栓塞在Ⅲ期非小细胞肺癌治疗中的价值

王继云1，李 婷2，宇 轲1，李万刚1*，田浩印1，裴晓东1

(1.中国石油天然气集团公司中心医院胸外科，河北 廊坊 065000；2.河北省廊坊市卫生职业学院内科教研室，河北 廊坊 065000)

目的评估支气管动脉灌注化疗及栓塞在Ⅲ期非小细胞肺癌治疗中效果。方法将120例Ⅲ期非小细胞肺癌患者随机分为观察组及对照组各60例。观察组行支气管动脉灌注化疗及碘化油栓塞4周期，4周期结束后用明胶海绵将支气管动脉完全栓塞；对照组行常规支气管动脉灌注化疗4周期。对比其疗效及不良反应，评估支气管动脉灌注化疗及栓塞的临床应用价值。结果观察组与对照组完全缓解+部分缓解分别为41例(68.3%)和32例(53.3%)，无进展生存期分别为(9.8±1.6)个月和(5.1±0.8)个月，中位生存期分别为(17.5±2.2)个月和(11.8±1.5)个月，3项指标差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组与对照组1、2、3、5年生存率分别为70.7%、47.4%、13.6%、8.8%和59.7%、32.4%、14.6%、9.5%，其中1、2年生存率差异有统计学意义(P<0.05)，3、5年生存率差异无统计学意义(P>0.05)；观察组与对照组总不良反应率分别为35.6%和33.9%，其差异无统计学意义(P>0.05)。结论支气管动脉灌注化疗及栓塞对Ⅲ期非小细胞肺癌近期疗效明显优于单纯支气管动脉灌注，且不良反应无增加，值得临床推广。

癌，非小细胞；支气管动脉；化放疗

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，占恶性肿瘤新发病例的19.59%，占恶性肿瘤死因的24.87%[1]，临床病例中约4/5为非小细胞肺癌，且一经发现，多数为中晚期，手术切除率<30%[2]。支气管动脉灌注化疗是治疗中晚期肺癌一种行之有效的为方法，近期疗效显著[3]。本研究采用支气管动脉灌注结合栓塞治疗Ⅲ期肺癌取得了良好的近期效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2007—2010年中国石油天然气集团公司中心医院收治的Ⅲ期非小细胞肺癌患者120例，随机分为2组各60例：支气管动脉灌注化疗栓塞(bronchial arterial chemoembolization,BACE)组为观察组，支气管动脉灌注(bronchial arterial infusion,BAI)组为对照组。入选标准：①所有患者经支气管镜检查、经皮肺组织检穿刺或支气管内超声波检查有明确病理结果为非小细胞肺癌，患者获取病理方式为纤维支气管镜87例，经皮肺活组织检穿刺23例，支气管内超声波检查10例；②c-TNM分期Ⅲ期无条件行手术及不愿意接收手术治疗患者；③无严重心血管及其他系统疾患，卡氏功能状态评分>6分可耐受化疗；④造影提示支气管动脉肺动、静脉瘘者不能入组；⑤患者经谈话签字愿意接受灌注化疗及栓塞者。2组性别、年龄、病理类型、c-TNM等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 观察组及对照组一般资料比较Table 1 General data of observation group and control group (n=60)

1.2方法 所有患者术前均行胸部双源螺旋CT血管三维重建，了解支气管动脉的位置及起源，确保术中准确找到支气管动脉，避免遗漏。观察组行支气管动脉灌注化疗及碘化油栓塞4周期， 4周期结束后用明胶海绵将支气管动脉完全栓塞，直到手推造影剂发现反流为止。另外，有支气管动脉脊髓动脉及肋间动脉共干者，需用微导管超选，避免误栓其他血管。对照组行常规支气管动脉灌注化疗4周期。具体方法：采用seldinger穿刺技术，根据术中支气管动脉开口方向选用5F Cobra或Mik等导管插入支气管动脉，本研究采用的化疗方案均为多西他赛+顺铂方案。根据患者的身高、体质量换算体表面积，按照多西他赛75 mg/m2，顺铂75 mg/m2，第1天支气管动脉灌注。术前1 d开始连续口服地塞米松15 mg，连续3 d。另外，在灌注前支气管动脉内注射20 mg地塞米松及100 mg利多卡因。对照组将多西他赛及顺铂分别溶至100 mL生理盐水，输液泵在30 min内先后将两药匀速灌入，在灌注第2组顺铂时需快速开放外周静脉液路，泵完顺铂后给予速尿20 mg静脉注射，密切观察患者尿量。观察组先灌注多西他赛，将4/5量顺铂灌注完后，将剩余顺铂与碘化油混合成乳剂，缓慢推入，出现流速缓慢或反流后停止灌注，在第4周期灌注化疗结束后，将明胶海绵颗粒手推缓慢注入支气管动脉，手推造影提示栓塞满意为止。如需用微导管行栓塞，则选用微球颗粒。2组术后每3 d复查1次血常规及肝肾功能，血常规白细胞<3.0×109/L，给予升白细胞处理，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶超过正常值一倍给予肝水解肽保肝治疗。按照WHO关于抗癌药物不良反应标准，将白细胞降低、贫血、血小板降低、肝肾功能损害、胃肠道反应及脱发分为0～Ⅳ度，参照分度分别计算观察组及对照组不良反应率。实体瘤疗效评价标准，按照RECIST 1.0进行，完全缓解(complete remission，CR)指肿瘤完全消失，部分缓解(part remission,PR)指靶病灶最长径之和缩小>30%且持续4周，病变稳定(stable disease，SD)靶病灶最长径之和变化≤30%或增长≤20%，病变进展(partial response,PD)为病灶变化>20%，总有效=CR+PR。

1.3统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件处理数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；生存率采用Kaplan-Meier生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组支气管显影结果 2组均完成预定化疗及栓塞计划，无化疗期间死亡病例，4周期结束后复查胸部双源螺旋CT，实体瘤三维重建，按照RECIST 1.0标准评估其疗效。观察组CR8例，PR33例。图1～3为观察组灌注前支气管显影、灌注前及4周期灌注及栓塞后CT对比，疗效为CR。图4～6为观察组灌注前支气管显影、灌注前及4周期灌注及栓塞后CT对比，疗效为PR。

图1 左下肺鳞癌，支气管动脉图像Figure 1 Left lower pulmonary squamous cell carcinoma, bronchial artery image

图2 灌注化疗及栓塞前CTFigure 2 Infusion chemotherapy and embolization in the former CT

图3 4周期灌注化疗及栓塞后复查(CR)Figure3 Four cycles chemotherapy and embolization (CR)

图4 右下肺腺癌，微导管超选进入支气管动脉Figure 4 Right lower lung adenocarcinoma, micro catheter into the bronchial artery super

图5 灌注化疗及栓塞前CTFigure 5 Infusion chemotherapy and embolization in the former CT

图6 4周期灌注化疗及栓塞后复查(PR)Figure 6 Four cycles of chemotherapy and embolization (PR)

2.22组治疗效果比较 观察组与对照组总有效分别为41例(68.3%)和32例(53.3%)，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组与对照组1、2年生存率差异有统计学意义(P<0.05)，3、5年生存率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

Kaplan-Meier生存曲线显示观察组近期疗效显著，见图7。

表2 观察组及对照组疗效、不良反应及预后Table 2 Curative effect, adverse reaction and prognosis of the observation group and control group (n=60)

图7 观察组与对照组生存曲线Figure 7 Survival curves of the observation group and the control group

3 讨 论

随着社会结构的老龄化及肺癌发病率的逐年上升，中晚期肺癌发病比例上升，目前中晚期肺癌的治疗仍是以放化疗为主的综合治疗，近年来随着一些新的化疗药物如培美曲塞的出现及靶向治疗研究的进展，肺癌的总体疗效得到一定的提高，但其5年生存率未得到根本改善。肺癌血管内介入治疗作为中晚期肺癌治疗的重要手段日益受到重视，主要包括BAI、BACE以及支气管动脉与肺动脉双重化疗术，其中以前两者作为临床最常用手段，疗效得到肯定。支气管动脉灌注化疗与全身静脉化疗对晚期非小细胞肺癌患者疗效及不良反应发生率的Mate分析表明，支气管动脉灌注化疗对晚期非小细胞肺癌的有效率明显高于全身静脉化疗组[4]。闫东等[3]、李万刚等[5]研究支气管动脉灌注化疗在中晚期非小细胞中取得了满意的近期疗效。本研究近期疗效与其相吻合，但本研究5年生存率无提高，可能与药物的耐受及支气管动脉侧支形成及再通有关。最近，支气管动脉灌注化疗及栓塞联合I 125粒子植入在非小细胞肺癌的治疗中取得了一定的效果，其中钟成诚等[6]报道治疗组40例患者中位生存时间已达524 d，翁志成等[7]报道45例接受灌注化疗及栓塞联合I 125粒子植入患者1年生存率达到84.44%，取得了良好的近期疗效。目前灌注化疗与灌注化疗栓塞比较的文献报道较少，本研究所选病例均为Ⅲ期，去除Ⅳ期由于转移灶、转移部位及严重程度不同对生存期的影响，由于药物的选择及灌注次数不同对肿瘤的疗效有一定关系，故本研究所有患者均采用多西他赛+顺铂方案,均给予4次灌注化疗或灌注栓塞化疗，不过本研究的局限在于应该根据免疫组织化学结果选择更合理的化疗方案。朱建军[8]报道30例吉西他滨+顺铂经支气管动脉灌注化疗近期疗效CR+PR 14例，有效率46.67%，显然本研究近期疗效高于该报道。

肿瘤血供在肿瘤发生发展中起重要作用，也是BAI的理论基础，原发性支气管恶性肿瘤的血供主要依赖于体循环的支气管动脉，肺动脉不参与供血。80%以上支气管动脉起源于胸主动脉，个别患者支气管动脉起源于锁骨下动脉、胸廓内动脉及甲状腺动脉等，该类血管的准确寻找可提高BAI化疗效果，本研究术前均行双源螺旋CT胸部血管三维重建，可明显提高该类患者的灌注成功率。肿瘤化疗局部血药浓度增加1倍，对癌细胞的杀伤力可增加10倍，但在临床实践中往往不能感受到这种疗效，故药物有效浓度持续时间为又一重要决定因素，这也是BAI的局限，如何在提高局部药物浓度时有效增加药物作用时间，显得格外重要。本研究采用BACE，通过微量泵控制药物给予时间及浓度，并采用化疗药与碘油混合乳剂栓塞起到延缓药物作用及减少肿瘤血供的作用，同时最后一次化疗栓塞后用明胶海绵颗粒将支气管动脉完全栓塞，减少了肿瘤的后续血供。有报道称发现支气管动脉与肺动、静脉瘘者，提前行明胶海绵栓塞，瘘消失后再用碘化油灌注。为了增加患者的安全性，本研究已经排除有支气管动脉及肺动脉或静脉瘘者，碘化油栓塞后未造成血管闭塞，观察组均顺利完成4周期栓塞及灌注，未发现因栓塞后血管闭塞而中断继续灌注栓塞化疗病例，对比单纯BAI其近期疗效明显，观察组无进展生存期为(9.8±1.6)个月，明显长于对照组的(5.1±0.8)个月，观察组中位生存期(17.5±2.2)个月，明显长于对照组的(11.8±1.5)个月，观察组1、2年生存率分别为70.7%、47.4%，明显高于对照组的59.7%、32.4%，但2组3、5年生存率差异无统计学意义。表明支气管动脉灌注化疗联合放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的远期疗效不明显，可能与栓塞的应用及化疗药物及剂量不同有关。炎性反应及炎性微环境的改变在肿瘤的各个阶段都有着重要的作用，炎性因子促进肿瘤的血管生成，加快细胞的增殖与转移，其中比较重要的因子为肿瘤坏死因子、降钙素原及C反应蛋白,肺癌的进展与这些炎症因子有关[9-10]。BACE可使瘤体内化学药物较长时间维持在局部，抑制其炎性因子释放。文献报道BACE对非小细胞肺癌患者血浆内降钙素原及C反应蛋白的表达释放有抑制作用，从而提高支气管动脉灌注化疗及栓塞疗效[11]。

总之，支气管动脉灌注、栓塞，支气管动脉肺动脉联合灌注及单纯肺动脉灌注等介入治疗手段在中晚期肺癌中应用取得了一定的效果，各类文献对其疗效报道不一，如何合理有效地将各种介入方法应用于临床，切实提高患者生存期，仍需今后不断探索与完善。

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(本文编辑：刘斯静)

Clinnical efficacy of bronchial arterial infusion chemotherapy and embolization in the treatment of stage Ⅲ non-small cell lung cancer

WANG Ji-yun1， LI Ting2， YU Ke1， LI Wan-gang1*， TIAN Hao-yin1， PEI Xiao-dong1

(1.Department Of Thoracic Surgery, Chinese National Petroleum Corporation Central Hospital, Langfang 065000, China; 2.Department Of Internal Medicine, Langfang Health Vocational College, Hebei Province, Langfang 065000, China)

ObjectiveTo evaluate the curative effect of the bronchial arterial infusion chemotherapy and embolization in stage Ⅲ non-small cell lung cancer.MethodsOne hundred and twenty cases of stage Ⅲ non-small cell lung cancer were randomly divided into observation group and control group. The observation group was given 4 cycles bronchial arterial infusion chemotherapy and embolization of iodized oil, then the bronchial artery was embolismed with gelfoam completely at the end of the fourth cycle. The control group was given routine bronchial arterial infusion chemotherapy. Then it was compared of two groups that the curative effect, side effects, and assess the clinical value of bronchial artery perfusion chemotherapy embolism.ResultsThe complete remission(CR) and partial remission(PR) in the observation group and control group were 41cases(68.3%) and 32 cases(53.3%) respectively. Progression free survial of patients in the obvervation group were(9.8±1.6) months and(5.1±0.8) months, the median survival were(17.5±2.2) months and(11.8±1.5) months respectively,three indicators have statistical significance(P<0.05). Observation group 1, 2, 3, 5 years survival rate(%) 70.7， 47.4， 13.6， 8.8, and control group in 59.7， 32.4， 14.6，9.5; There was significant difference for 1, 2year survival rate(P<0.05), and no statistical significance for 3, 5year survival rate(P>0.05); Total adverse reaction rate was 35.6%, 35.6%, with no statistical significanceP>0.05.ConclusionBronchial arterial infusion chemotherapy and embolization for stage Ⅲ non-small cell lung cancer in the near future curative effect is superior to pure bronchial arterial infusion, and without increase of side effects. This method is worthy of clinical promotion.

carcinoma, non-small-cell lung； bronchial arteries； chemoradiotherapy

2016-03-25；

2016-04-14

王继云(1976-)，男，内蒙古鄂尔多斯人，中国石油天然气集团公司中心医院副主任医师，医学硕士，从事胸外科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail:liwangang2013@sina.com

R730.26

A

1007-3205(2016)12-1407-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.011