氟哌噻吨美利曲辛联合胃肠安丸治疗腹泻型肠易激综合征临床效果研究

高广周，姚红梅，张晓明，杨 洋，张金卓，郝英霞

(河北省保定市第一中心医院消化二科，河北 保定 071000)



·论 著·

氟哌噻吨美利曲辛联合胃肠安丸治疗腹泻型肠易激综合征临床效果研究

高广周，姚红梅，张晓明，杨 洋，张金卓，郝英霞*

(河北省保定市第一中心医院消化二科，河北 保定 071000)

目的观察氟哌噻吨美利曲辛联合胃肠安丸治疗腹泻型肠易激综合征的临床效果。方法将腹泻型肠易激综合征患者77例随机分为2组：对照组38例单用胃肠安丸 0.8 g口服，3次/d；治疗组39例在对照组基础上联合氟哌噻吨美利曲辛10.5 mg口服，早午饭后各1次。分别在治疗前和治疗4周后计算汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、腹痛和腹泻症状评分。结果用药前2组各级抑郁和焦虑构成比差异无统计学意义(P>0.05)，2组腹痛评分、腹泻评分、症状总积分、HAMA评分和HAMD评分差异无统计学意义(P>0.05)。用药后2组腹痛评分、腹泻评分、症状总积分、HAMA评分和HAMD评分较用药前显著降低，治疗组腹痛评分、腹泻评分、症状总积分、HAMA评分和HAMD评分显著低于对照组(P<0.05)；治疗组腹痛、腹泻临床疗效优于对照组,但总症状临床疗效与对照组差异无统计学意义(P>0.05);治疗组腹痛、腹泻、总症状总有效率均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论氟哌噻吨美利曲辛联合胃肠安丸治疗腹泻型肠易激综合征能改善患者精神状态，减轻焦虑抑郁情绪，消除或减轻患者消化道症状，具有较好的临床疗效。

肠易激综合征；胃肠安丸；氟哌噻吨美利曲辛

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是临床上较常见的功能性胃肠病，以腹痛、腹部不适为主要症状，常常伴有排便习惯和粪便性状的改变，症状可持续存在或反复发作[1]。根据粪便性状将IBS分为4种亚型：腹泻型、便秘型、混合型和不定型。精神心理因素在IBS的发病中起重要作用，约半数IBS患者并发焦虑、紧张、抑郁、失眠等精神心理障碍，其中腹泻型患者精神障碍发病率最高，达到58.1%[2]。目前尚无单一药物能完全有效地治疗各种类型的IBS，多种不同作用机制的药物能从不同角度、有针对性地改善IBS症状。循证医学证实5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药物能在改善IBS患者抑郁焦虑状态的同时，有效缓解腹痛[3-4]，以氟哌噻吨美利曲辛为代表的三环类抗焦虑抑郁制剂联合其他常规药物治疗IBS疗效更佳[5]。经典中药复方制剂胃肠安丸可用于治疗各种功能性胃肠疾病所致腹痛、腹泻和腹胀等不适，近年来研究发现胃肠安丸对腹泻型IBS也有良好疗效[6-7]。本研究旨在探讨小剂量氟哌噻吨美利曲辛联合胃肠安丸对腹泻型IBS患者的疗效和安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2013年6月—2014年9月我院消化内科就诊的腹泻型IBS病例。入选标准：年龄18～60岁，男女不限，符合罗马Ⅲ中腹泻型IBS诊断标准[8]。所有入组患者均完善胃肠镜、胶囊内镜或小肠钡餐检查排除胃肠道器质性疾病。排除标准：并发心血管、肝脏、肾脏、神经系统和造血系统严重原发疾病，高血压，恶性肿瘤和精神病患者；对胃肠安丸和氟哌噻吨美利曲辛过敏者；妊娠期、哺乳期或计划在试验期间妊娠的妇女；在30 d内参加过其他药物临床试验者；不能按医嘱服药者。中止标准：依从性差，失访，不愿继续接受试验和治疗，研究过程中有明显违反研究方案的情况，出现严重或不能耐受的不良反应，其他任何临床医师认为必须中止研究的情况。

本研究通过医院伦理委员会审核，所有受试者本人均签署知情同意书。

采用随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组中39例完成观察，其中男性18例，女性21例，年龄25～56岁，平均(40.54±6.91)岁。对照组中38例完成观察，其中男性18例，女性20例，年龄15～51岁，平均(39.32±8.06)岁。2组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 治疗组口服胃肠安丸(天津中新药业集团股份有限公司生产，0.8 g/次，3次/d)和氟哌噻吨美利曲辛 (丹麦灵北制药公司生产，氟哌噻吨0.5 mg+美利曲辛10 mg，早晨和中午各1次)。对照组仅口服胃肠安丸，剂量同治疗组。2组用药4周后评估疗效；治疗期间均禁用其他促胃肠动力药物，避免食用刺激性食物和饮酒。

1.3观察指标

1.3.1焦虑与抑郁评分 汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分≤6分为无抑郁、7～17分为轻度抑郁、18～24分为中度抑郁、>24分为重度抑郁。汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)评分≤13分为无焦虑、14～21分为轻度焦虑、22～29分为中度焦虑、>29分为重度焦虑。

1.3.2症状和疗效评价标准 腹痛和腹泻标准、症状总积分、症状的疗效判定标准和总疗效判定标准参考文献[9]。

1.3.3安全性评定 观察和记录药物的不良反应。

1.4统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计量资料比较分别采用成组设计的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组腹痛和腹泻评分、症状总积分、HAMD和HAMA评分比较 用药前2组抑郁分级和焦虑分级构成比例差异均无统计学意义(P>0.05)。用药前2组腹痛评分、腹泻评分、症状总积分、HAMA评分和HAMD评分差异无统计学意义(P>0.05)。用药4周后，2组腹痛评分、腹泻评分、症状总积分、HAMA评分和HAMD评分较用药前显著降低，治疗组腹痛评分、腹泻评分、症状总积分、HAMA评分和HAMD评分显著低于对组照，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1，2。

2.22组临床疗效比较 治疗组腹痛、腹泻临床疗效优于对照组,但总症状临床疗效与对照组差异无统计学意义(P>0.05);治疗组腹痛、腹泻、总症状总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 2组抑郁和焦虑分级比较Table 1 The classification of depression and anxiety in 2 groups (例数)

表2 2组用药前后临床资料比较Table 2 Comparison of clinical information between two groups before and after treatment ，分)

表3 2组临床疗效比较Table 3 Comparison of clinical therapeutic effect between two groups (例数)

2.32组不良反应比较 对照组出现腹部不适1例，不良反应发生率为2.6%，治疗组出现轻度口干、困倦2例，不良反应发生率为5.1%，均症状轻微，3～5 d后自行缓解。2组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.320，P=0.571)。

3 讨 论

IBS是一种常见的慢性功能性肠病，其发病机制与内脏感觉异常、胃肠动力学障碍、精神因素、神经内分泌、脑-肠轴机制、肠道感染和菌群失调等功能异常相关。腹泻型IBS患者多存在肠道运动增加[10]，肠道黏液的过度分泌，大便呈糊样或水样。目前针对各型的IBS治疗主要采取综合对症处理，如调节胃肠动力、解痉、止泻、通便、止痛和调节肠道微生态等，虽疗效肯定，但停药后易反复，长期用药不良反应明显。传统医学认为IBS发病与脾胃虚弱和肝气疏泄障碍密切关联，肝郁脾虚是导致本病发生的重要因素[11]。中医治疗IBS以辨证分型论治为主，以大便粪质清稀为主症的腹泻型IBS，属于中医“泄泻”的范畴，在治疗中以调和肝脾、补脾健胃为原则。胃肠安丸由木香、沉香、枳壳、檀香、大黄、厚朴、朱砂、麝香、巴豆霜、大枣、川芎等11味中药组成，动物实验表明胃肠安丸能调整胃肠道动力、降低肠黏膜通透性，增强消化酶活性，发挥解痉、止泻、抗炎和保护消化道黏膜的作用[6,12]，临床上应用治疗功能性消化不良、肠炎、细菌性痢疾和功能性便秘等消化道疾病。国内有学者发现胃肠安丸联合匹维溴铵或双歧杆三联活菌和曲美布丁能有效改善腹泻型IBS患者的腹痛、腹泻症状和排便次数[13-14]。本研究结果显示，胃肠安丸单药口服能减轻腹泻型IBS患者腹痛、腹泻症状，有效率为55.3%，且不良反应轻微。这可能与胃肠安丸调节胃肠道运动，发挥止泻，降低内脏高敏感性，从而减轻腹痛的功效有关。而当胃肠安丸与氟哌噻吨美利曲辛联用后总有效率达到76.9%，其中大多数患者为显效和完全缓解，比单纯使用胃肠安丸能更有效地控制胃肠道症状，抗抑郁和焦虑的作用也更为明显，且不良反应轻微。两药具有协同作用，能够体现中西医结合辨证论治优势。

多数IBS患者存在不同程度精神心理障碍，后者是该病诱因和加重的重要因素[10]。美国的一项大样本研究发现，141 295例IBS患者中并发抑郁和焦虑患病率分别为39.0%和36.4%，明显高于非IBS对照组的15.4%和19.5%[15]。患者可表现为情绪易激动、烦躁不安、感情脆弱、恐惧、自闭等心理行为异常，常伴随睡眠障碍、认知障碍和躯体形式障碍等精神症状。精神心理因素与肠道生理功能之间通过自主神经系统和脑-肠轴相互影响。心理精神刺激可通过脑-肠轴导致肠道的敏感性增高及肠动力的紊乱，而肠道不适症状又会反过来加重患者的紧张情绪。因而对于并发焦虑和抑郁症状IBS患者，在常规应用解痉、调节胃肠功能等药物基础上，加用抗抑郁和焦虑治疗可降低内脏敏感性，缓解躯体疼痛，打破恶性循环，取得较好疗效。亚太地区肠易激综合征共识指出：IBS患者如使用常规调节胃肠道生理状态药物效果不佳，建议应用抗焦虑抑郁药物，不论此类患者是否伴有明显的焦虑或抑郁表现[10]。2014年美国消化病学会的IBS治疗指南中即推荐使用调节精神类药物来治疗IBS[16]。本研究使用的氟哌噻吨美利曲辛为治疗精神方面疾病的复方制剂，能够通过提高中枢神经系统突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺等单胺类递质含量，影响脑-肠轴信息传导，发挥调节胃肠道运动和内分泌，并降低内脏的敏感性。此外，氟哌噻吨美利曲辛中的2种成分在治疗上起协同作用，且不良反应相互拮抗，能够减少锥体外系症状和抗胆碱能不良反应的发生[17]。国内数项随机对照多中心的研究和荟萃分析证实，氟哌噻吨美利曲辛与其他常规药物联合治疗伴有焦虑抑郁的胃食管反流病、功能性消化不良和IBS等疾病的疗效均优于单用常规药物[5, 17-20]。本研究结果显示，氟哌噻吨美利曲辛联合胃肠安丸能明显降低腹泻型IBS患者的HAMD和HAMA评分，对精神和心理状态有显著改善作用，在有效控制患者情绪障碍的同时，患者的胃肠道症状也得到了很大改善，其疗效优于胃肠安丸单药组。这提示IBS患者中存在的焦虑抑郁情绪对于疾病的发生发展有重要作用，使用抗焦虑抑郁药物能够确切缓解病情。

IBS是典型的生物-心理-社会医学模式疾病，需根据疾病的具体分型和严重程度进行对症治疗和分级治疗，同时应用综合治疗和个体化的治疗方案。不仅要注重患者躯体症状的改善，而且重视心理精神因素的影响，及时识别可能并发存在的精神心理问题，并积极对症处理。在传统中药胃肠安丸基础上联合抗焦虑抑郁药物氟哌噻吨美利曲辛能显著缓解腹泻型IBS胃肠道症状，改善精神心理状态，提高患者生活质量，且具有良好的安全性和耐受性，值得临床推广。但本研究未评价治疗中内脏敏感性的改变，对患者未进行远期疗效观察，加之胃肠安丸类中成药治疗IBS的具体机制仍未完全明确，故今后应通过更大样本量的随机对照研究和长时间的随访，为两药联合治疗腹泻型IBS提供进一步的证据支持。

[1] 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.肠易激综合征诊断和治疗的共识意见(2007,长沙)[J].中华消化杂志,2008,28(1):38-40.

[2] 郝靖欣，韩麦，段丽萍，等.医院就诊肠易激综合征患者精神障碍共病的临床观察[J].中华医学杂志,2011,91(27):1886-1890.

[3] 许东，方秀才，王承党.抗抑郁药对肠易激综合征的疗效及其机制研究进展[J].中华医学杂志,2012,92(48):3445-3447.

[4] Ford AC,Quigley EM,Lacy BE,et al.Effect of antidepressants and psychological therapies,including hypnotherapy,in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol,2014,109(9):1350-1365.

[5] 田徐露，曹芝君，陈胜良.氟哌噻吨美利曲辛联合其他药物治疗肠易激综合征疗效的Meta分析[J].中华消化杂志,2012,32(7):469-472.

[6] 刘振，高文远，张静泽.胃肠安丸对肠易激综合征治疗作用分析[J].药物评价研究,2010，33(2):159-162.

[7] 唐丽明，宋宁，袁红霞.中药复方治疗肠易激综合征的实验研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2013，19(19):355-360.

[8] Drossman DA,Chang L,Bellamy N,et al. Severity in irritable bowel syndrome:a Rome Foundation Working Team report[J]. Am J Gastroenterol,2011,106(10):1749-1759,1760.

[9] 文拉法辛缓释片治疗肠易激综合征临床研究协作组.文拉法辛缓释片加匹维溴铵治疗腹泻型肠易激综合征的多中心随机对照研究[J].中华消化杂志,2013,33(5):307-311.

[10] Gwee KA,Bak YT,Ghoshal UC,et al. Asian consensus on irritable bowel syndrome[J]. J Gastroenterol Hepatol,2010,25(7):1189-1205.

[11] 张声生，李乾构，魏玮，等.肠易激综合征中医诊疗共识意见[J].中华中医药杂志,2010，25(7):1062-1065.

[12] Hu R,Tang F. Effects of Wei Chang An pill on enzyme activity and levels of vasoactive peptide and substance P in the small intestine of rats with compound diarrhea[J]. J Tradit Chin Med,2012,32(1):52-57.

[13] 王春梅.胃肠安丸在腹泻型肠易激综合征的应用及疗效分析[J].中国实用医药,2014，9(2):165，166.

[14] 任怀山.胃肠安联合双歧三联活菌及曲美布汀治疗腹泻型肠易激综合征的疗效观察[J].中国现代药物应用,2014，8(20):113-114.

[15] Ladabaum U,Boyd E,Zhao WK,et al. Diagnosis,comorbidities,and management of irritable bowel syndrome in patients in a large health maintenance organization[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2012,10(1):37-45.

[16] Weinberg DS,Smalley W,Heidelbaugh JJ,et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the pharmacological management of irritable bowel syndrome[J]. Gastroenterology,2014,147(5):1146-1148.

[17] 氟哌噻吨美利曲辛-心身疾病临床研究协作组，王霞，陈玉龙.氟哌噻吨美利曲辛对伴抑郁的功能性消化不良患者疗效的多中心随机对照临床研究[J].中华消化杂志,2013,33(7):446-450.

[18] 上海黛力新临床协作组.氟哌噻吨美利曲辛联合多潘立酮治疗伴有焦虑抑郁状态的功能性消化不良患者的疗效研究[J].中华消化杂志,2013,33(7):441-445.

[19] 陈一萍，王彩花，李惠春，等.质子泵抑制剂联合氟哌噻吨美利曲辛对伴焦虑抑郁的非糜烂性胃食管反流病的治疗作用[J].中华消化杂志,2013,33(7):437-440.

[20] 彭涛，刘玉兰，夏志伟，等.氟哌噻吨美利曲辛联合布拉酵母菌治疗伴有焦虑抑郁状态的腹泻型肠易激综合征患者的疗效评估[J].中华消化杂志,2015,35(2):122-126.

(本文编辑：赵丽洁)

Study on the efficacy of flupenthixol melitracen combined with Weichang'an Pill in the treatment of patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome

GAO Guang-zhou, YAO Hong-mei， ZHANG Xiao-ming, YANG Yang, ZHANG Jin-zhuo， HAO Ying-xia*

(Department of Gastroenterology Ⅱ, the First Central Hospital of Baoding City, Hebei Province， Baoding 071000， China)

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of flupenthixol melitracen combined with Weichang'an in the treatment diarrhea-predominant irritable bowel syndrome(IBS-D).MethodsA total of 77 IBS-D patients was divided randomly into control group and experimented group. The patients of control group were treated with Weichang'an Pill 0.8 g three times per day. On the basis of the treatment of control group, the patients of experimental group were given flupenthixol melitracen 10.5 mg after breakfast and lunch per day. The patients were evaluated by the Hamilton Anxiety Scale(HAMA), Hamilton Depression Scale(HAMD), abdominal pain and diarrhea symptom scores when enrolled and were followed up at the fourth week. The adverse effects were observed and recorded.ResultsBefore the treatment, the subjects in the 2 groups were matchable in their depression and anxiety ratios, and there were no statistical difference between the two groups in HAMA, HAMD and abdominal pain and diarrhea symptom scores(allP>0.05). After four week of treatment, the efficacy rate of abdominal pain, diarrhea and total effective rates of treatment group were higher than those of control group. The differences were statistically significant(P<0.05). The scores of HAMA and HAMD of experimental group were significantly lower than those of control group(P<0.05).ConclusionFlupenthixol melitracen combined with Chinese medicine Weichang'an Pill demonstrates significant efficacy in the improvement of depression，anxiety and main symptoms of patients with IBS-D without obvious adverse effects and is worthy of clinical application.

irritable bowel syndrome; Weichang'an Pill; flupenthixol melitracen

2015-10-28；

2016-03-10

高广周(1983-)，男，河北博野人，河北省保定市第一中心医院主治医师，医学博士，从事胃肠道肿瘤发病机制研究。

R574.62

A

1007-3205(2016)12-1383-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.005

*通讯作者。E-mai:hyxxh2@126.com