血清胱抑素C与慢性心力衰竭近期预后的相关性研究

祖秀光，张少娟，王鸿超，王丽欣

(1.河北医科大学第二医院心血管内三科，河北 石家庄 050000；2.河北省藁城市人民医院心内科，河北 藁城 052160)



·论 著·

血清胱抑素C与慢性心力衰竭近期预后的相关性研究

祖秀光1，张少娟1，王鸿超1，王丽欣2

(1.河北医科大学第二医院心血管内三科，河北 石家庄 050000；2.河北省藁城市人民医院心内科，河北 藁城 052160)

目的探讨血清胱抑素C(cystatin C,CysC)与慢性心力衰竭严重程度及近期预后的相关性。方法纳入慢性心力衰竭患者138例为心力衰竭组，健康体检者50例为对照组；检测2组治疗前后N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)、CysC、肌酐、尿素、尿酸、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)等指标；随访心力衰竭组6个月内死亡、心力衰竭再入院及主要心血管事件(心力衰竭加重、急性冠状动脉综合征、恶性心律失常)发生情况。结果心力衰竭组NT-proBNP、CysC水平明显高于对照组，且随心功能NYHA级别升高明显升高；心力衰竭组LVEF明显低于对照组，且随心功能NYHA级别升高逐渐降低。随着心功能改善，治疗后NT-proBNP、CysC、UA较治疗前显著降低，LVEF较治疗前升高。随访6个月终点事件发生组NT-proBNP、CysC、肌酐、尿酸明显高于未发生组，LVEF明显低于未发生组。Logistic回归显示高CysC、高NT-proBNP及低LVEF为慢性心力衰竭患者近期终点事件发生的危险因素。结论血清CysC、血浆NT-proBNP及LVEF水平可反映慢性心力衰竭患者严重程度。LVEF、血清CysC及血浆NT-proBNP水平与慢性心力衰竭患者近期预后密切相关，血清CysC可作为评估慢性心力衰竭患者近期预后的重要指标之一。

心力衰竭；血清胱抑素C；预后

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心血管疾病的终末期表现及最主要的死因，研究发现我国CHF患病率逐年升高，严重影响患者的生活质量及健康寿命[1]。CHF患者由于血流动力学紊乱及神经体液的异常激活常伴有肾脏继发性损伤，导致水钠潴留、电解质紊乱、酸碱失衡、造血功能下降等，使心功能进一步恶化。研究发现合并肾功能损伤的CHF患者病情严重程度及病死率明显增加，CHF患者的肾功能状况是评估预后、制定治疗措施的重要因素之一[2]。胱抑素C(cystatin C，CysC)是反映早期肾功能损伤的敏感指标，与肌酐(serum creatine,SCr)相比CysC很少受性别、年龄、肌肉体积等影响，在体内表达恒定，可更早地反映肾功能损伤。本研究探讨CysC水平与CHF心功能严重程度及近期预后的相关性，旨在为临床提供更简便的评估手段。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2013年12月—2014年9月就诊于河北医科大学第二医院心内科的CHF患者138例为心力衰竭组。均符合2013年中国心力衰竭诊断与治疗指南中CHF诊断标准。除外急性心肌梗死6个月内、肥厚型梗阻性心肌病、重度主动脉瓣狭窄、入院时伴血流动力学障碍的恶性心律失常、糖尿病、感染、严重肝肾原发疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤及妊娠等。其中女性66例，男性72例，年龄34～93岁，平均(61.70±11.50)岁，体质量指数23.00±3.00。根据美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)分级，NYHA Ⅱ级组50例，NYHA Ⅲ级组50例，NYHA Ⅳ级组38例。选择同期来我院健康体检者50例为对照组，其中女性25例，男性25例，年龄35～75岁，平均(61.20±11.30)岁，体质量指数24.00±3.00。2组性别、年龄、体质量指数差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。心功能NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级组在药物应用、病因组成上差异无统计学意义(P>0.05)。见表1，2。

表1 心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组药物应用比较Table 1 Comparison of medication among NYHAⅡ，Ⅲ，Ⅳgroups (例数，%)

表2 心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组病因组成比较Table 2 Comparison of composition of pathogeny among NYHAⅡ，Ⅲ，Ⅳgroups (例数，%)

本研究经医院伦理委员会通过，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2标本采集及测定 抽清晨空腹静脉血测定以下指标：①采用微粒子捕捉免疫分析法测定血浆N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平；②应用免疫比浊法检测血清CysC浓度；③统一检测血清SCr、尿素(urea)、尿酸(uric acid,UA)等生化指标；④行超行声心动图检查，统一测定左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)。

1.3随访 采用电话与门诊复查相结合的方式，随访记录心力衰竭组出院6个月内死亡、心力衰竭再入院及主要心血管事件(心力衰竭加重、急性冠状动脉综合征、恶性心律失常)发生情况。对随访至6个月的心力衰竭患者(除死亡、NYHA Ⅳ级及外院住院者)进行6 min步行试验，记录受试者步行距离。

1.4统计学方法 应用SPSS 13.0统计学软件分析数据。计量资料比较分别采用独立样本t检验、F检验和SNK-q检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性采用Pearson相关分析；危险因素采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1各组心肾功能指标比较 心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组LVEF值显著低于对照组，心功能Ⅲ、Ⅳ级组LVEF值低于心功能Ⅱ级组，心功能Ⅳ级组LVEF值低于心功能Ⅲ级组，差异均有统计学意义(P<0.05)。心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级组NT-proBNP和CysC水平显著高于对照组，心功能Ⅲ、Ⅳ级组NT-proBNP和CysC水平高于心功能Ⅱ级组，心功能NYHAⅣ级组NT-proBNP和CysC水平高于心功能Ⅲ级组，差异均有统计学意义(P<0.05)。心功能Ⅱ级组与对照组SCr、 Urea、UA水平差异均无统计学意义(P>0.05)；心功能Ⅲ、Ⅳ级组SCr、Urea、UA水平显著高于对照组及心功能Ⅱ级组，心功能Ⅳ组SCr、Urea、UA水平高于心功能Ⅲ级组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 心力衰竭各组与对照组各指标比较Table 3 Comparison of experimental indexes among four groups

2.2心力衰竭组治疗前CysC、NT-proBNP及LVEF的相关性分析 经直线相关分析，CysC与LVEF呈负相关(r=-0.688，P=0.001)，CysC与NT-proBNP呈正相关(r=0.624，P=0.001)，NT-proBNP与LVEF呈显著负相关(r=-0.732，P=0.000)。

2.3心力衰竭组治疗前后心肾功能指标比较 随着治疗后心功能改善，心力衰竭组治疗后NT-proBNP、CysC、UA较治疗前显著下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；LVEF较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；SCr和Urea治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 心力衰竭组治疗前后各指标比较Table 4 Comparison of experimental indexes before and after treatment

2.4随访至6个月终点事件发生组与未发生组治疗后心肾功能指标比较 随访6个月终点事件发生组治疗后NT-proBNP、CysC、Scr、UA明显高于未发生组，LVEF明显低于未发生组，差异均有统计学意义(P<0.05)；Urea差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 终点事件发生组与未发生组各指标比较Table 5 Comparison of experimental indexes between the event group and non group

2.5治疗后NT-proBNP、CysC与随访至6个月患者6 min步行距离相关性分析 经直线相关分析，CysC水平与患者6 min步行距离呈负相关(r=-0.687，P=0.001)，NT-proBNP水平与患者6 min步行距离呈负相关(r=-0.653，P=0.001)。

2.6随访6个月终点事件发生相关危险因素Logstic回归分析 以有无终点事件发生(未发生=0，发生=1)为应变量，以CysC(<1.2 mg/L=0，≥1.2 mg/L=1)、Urea(<8.2 mmol/L=0，≥8.2 mmol/L=1)、SCr(<97 μmol/L=0，≥97 μmol/L=1)、UA(<357 μmol/L=0，≥357 μmol/L=1)、LVEF(<40.23%=0，≥40.23%=1)、心功能分级(Ⅰ级=1，Ⅱ级=2，Ⅲ级=3，Ⅳ级=4)、NT-proBNP(<450 ng/L=1，450～1 700 ng/L=2，>1 700～4 200 ng/L=3，>4 200 ng/L=4)等因素为自变量，行Logistic回归分析，结果显示高血清CysC、高血浆NT-proBNP及低LVEF水平是近期终点事件发生的独立危险因素。见表6。

表6 6个月终点事件发生危险因素的Logistic回归分析Table 6 Multifactor Logistic regression analysis of risk factors of endpoint events in six months

3 讨 论

研究发现，心力衰竭患者肾功能损伤的发生率约为21.7%，并发肾功能不全CHF患者的病死率可增加40%左右[3-4]。SCr清除率每下降10 mL/min，患者心源性猝死率增加29%，4年病死率增加25%，总病死率增加21%[5]。故CHF患者的肾功能状况是评估CHF预后及制定治疗措施的重要因素之一。

CHF的早期肾功能损害具有可逆性，及时给予合理治疗，有可能使肾功能得到部分甚至完全恢复。CHF早期肾功能损害主要表现为肾小球滤过率受损，其是反映早期肾功能损害的重要指标[3，5]。CysC浓度不受性别、年龄、溶血、血脂及肌量等的影响，也不受心力衰竭治疗过程中应用药物等的影响。且CysC 能自由通过肾小球，然后完全吸收而不从近端小管细胞分泌，故CysC作为内源性肾功能标志物，克服了血清SCr的局限性，较血清SCr能更准确、更早期地反映肾功能损伤[6-12]。

CysC是一种内源性组织蛋白酶抑制剂，其对蛋白质降解、细胞外基质蛋白裂解及抗原呈递都有着显著作用，参与血管壁、细胞外基质的产生和降解的动态平衡，推测其与CHF的心肌纤维化有关[13-15]。相关研究表明CysC与左心房内径及左心室质量存在线性相关[16-17]。同时有研究发现炎症在心功能不全发生发展过程中扮演了重要的角色[18]，而CysC参与炎症过程。相关研究指出CysC和β2微球蛋白与非特异性炎症标志物超敏C反应蛋白呈显著正相关，故得出CysC、β2微球蛋白可能通过炎症反应参与心力衰竭的病理过程[19]。Wang等[20]纳入936例受试者，通过冠状动脉造影发现其中714例受试者存在冠状动脉病变，222例冠状动脉未见明显狭窄，冠状动脉病变患者血清CysC水平明显高于无冠状动脉病变组，并且随冠状动脉病变支数增加而升高；多因素Logistic回归分析显示高CysC是冠状动脉病变的独立危险因素。也有研究认为CysC水平和心力衰竭的相关性主要在于对心室重构的影响，其增加了左心室壁厚度，降低了心肌顺应性，进而导致舒张功能不全，CysC还通过对血管平滑肌细胞及脂质过氧化等对心血管系统产生不良反应[20-24]。血清CysC水平与CHF密切相关[25]。本研究结果显示，CHF患者的CysC水平明显高于对照组，并且随心功能级别的升高而增高；且CysC与NT-proBNP水平呈显著正相关，与LVEF呈负相关。提示CysC水平越高，患者心功能越差，血清CysC水平可反映CHF的严重程度。本研究Logistic回归分析发现，高血清CysC水平是CHF患者近期心血管事件发生的危险因素之一，CHF患者血清CysC升高近期死亡或心血管事件发生风险是未升高者的4.5倍(OR=4.464，P=0.044)。

综上所述，反映心功能的指标NT-proBNP和反映肾功能的指标CysC之间存在明显的正相关，均可反映CHF的心功能严重程度，CysC可作为评估CHF患者严重程度及近期预后的重要指标之一。这为临床CHF提供了一种简便、实用的方法。但CysC对心血管疾病作用的确切机制研究尚处于起步阶段，仍需要进一步探讨。

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(本文编辑：赵丽洁)

Studies on the correlation between cystatin C level and chronic heart failure in diagnosing and short-term prognosis

ZU Xiu-guang1, ZHANG Shao-juan1, WANG Hong-chao1, WANG Li-xin2

(1.Department Ⅲ of Cardiology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2.Department of Cardiology, the People′s Hospital of Gaocheng City, Hebei Province, Gaocheng 052160, China)

ObjectiveTo investigate the relationship between cystatin C(CysC) level and chronic heart failure(CHF) in diagnosing and short-term prognosis.MethodsOne hundred and thirty-eight patients with CHF were choosed as the CHF group, 50 cases healthy people were choosed as the control group. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide(NT-proBNP), CysC, serum creatinine(SCr), urea, uric acid(UA), left ventricular ejection fraction(LVEF) were measured in the control group and the CHF group before and after treatment. The CHF group was followed up for 6 months to record all-cause mortality, rehospitalization for CHF and major cardiovascular events(heart failure, acute coronary syndrome, arrhythmia associated with hemodynamic disorder).ResultsThe levels of NT-proBNP and CysC of the CHF group were significantly higher than that of the control group, and the values were gradually increased with the worsening of heart function. The level of LVEF of the CHF group was significantly lower than that of the control group, and LVEF value was gradually reduced with the worsening of heart function. NT-proBNP, CysC and UA before treatment were significantly higher than that after treatment, LVEF before treatment was lower than that after treatment. NT-proBNP, CysC, Scr and UA of the event group were higher than that of the non group, LVEF of the event group was significantly lower than that of the non group. Logistic analysis showed that high level of CysC, high level of NT-proBNP and low level of LVEF were independent risk factors for recent cardiovascular adverse events.ConclusionThe level of CysC, NT-proBNP and LVEF are closely related to CHF, they can reflect the severity of cardiac function. The level of LVEF, CysC and NT-proBNP are closely related to the short-term prognosis of CHF, and CysC is one of the important predictors for the short-term prognosis of CHF.

heart failure； cystatin C； prognosis

2016-09-23；

2016-10-27

祖秀光(1963-)，女，河北石家庄人，河北医科大学第二医院主任医师，医学硕士，从事心血管疾病诊治研究。

R541.6

A

1007-3205(2016)12-1365-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.12.001