老年女性乳腺浸润性导管癌患者ER等生物标志物对预后的影响

中国医科大学（110122） 马 可 王 慧 王清华 雒舒雅 魏敏杰 肖庆桓

老年女性乳腺浸润性导管癌患者ER等生物标志物对预后的影响

中国医科大学（110122） 马 可 王 慧 王清华 雒舒雅 魏敏杰 肖庆桓△

目的探讨老年女性乳腺浸润性导管癌患者雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）的表达及其对患者预后的影响。方法对85例老年女性浸润性导管癌（年龄≥65岁）患者标本，分析ER、PR、HER-2的表达情况与TNM组织学分期、临床分期和肿瘤大小等临床指标的相关性以及患者生存率的关系。结果ER、PR和HER-2的阳性表达率分别为75.3%、61.2%、16.5%；ER、PR的表达与组织学分级呈负相关（P＜0.05），HER-2阳性表达与组织学分级呈正相关（P＜0.05）；ER、PR、HER-2阳性表达与患者肿瘤大小均无明显相关（P＞0.05）；乳腺癌中ER阳性表达与患者临床分期呈负相关（P＜0.05）。ER、PR阳性对患者无病生存率无影响（P＞0.05）。HER-2阳性患者的生存率和无病生存率低于阴性患者（P＜0.05）。结论乳腺癌中HER-2表达提示患者预后不良。

乳腺癌 雌激素受体 孕激素受体 人表皮生长因子受体2

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，居女性恶性肿瘤死亡率的前列［1］，随着人口老龄化的不断加剧，老年女性乳腺癌的发病率和致死率也在逐年增长。老年乳腺癌（年龄超过65岁）患者约占乳腺癌患者的三分之一，在多数发达国家，这个比例甚至可以超过40%［2］。且老年乳腺癌中，以浸润性导管癌多见［3］，大量研究表明，雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人类表皮生长因子受体2（human epidermal grow th factor receptor 2，HER-2）是乳腺癌重要的分子生物学标志物，也是评估预后及指导治疗的重要指标［4］。目前，对于老年乳腺癌的特点以及治疗策略还没有统一标准。本组研究通过研究85例老年女性乳腺癌组织中ER、PR、HER-2的表达情况与临床病理特征及预后的关系，探讨老年乳腺癌的治疗策略。

资料与方法

1.资料来源

收集中国医科大学附属第一医院2008年1月至2009年12月老年女性（年龄≥65岁）浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）85例，平均年龄70.85岁。纳入标准:①原发性IDC；②完整的临床资料和随访情况；③病理组织取自术后并用于分析。排除标准:①临床资料不完整；②ER、PR、HER-2没有检测、记录；③病人进行了辅助性的曲妥珠单抗治疗；④严重的心脏病、肺病、肝肾脏疾病和胃肠道疾病。临床分期应用TNM系统进行分期。应用世界卫生组织的标准进行组织学分级。应用免疫组织化学方法检测ER、PR、HER-2在乳腺癌中的表达情况。

2.统计学方法

全部数据应用SPSS19.0软件进行统计分析，计量资料以±s表示，计数资料用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义，生存率计算采用Kaplan-Meier法，用 log-rank方法检验。

结 果

1.老年浸润性乳腺癌中ER、PR、HER-2与临床病理因素的关系

85例老年女性乳腺浸润性导管癌标本中，TNM分期为I期12例，占17.6%，II期32例，占72.9%，III期31例，占9.5%；ER、PR和HER-2的阳性表达率分别为 75.3%（64/85）、61.2%（52/85）、16.5%（14/85）。ER、PR和HER-2与各临床病理特征及相互关系见表1。结果显示:乳腺浸润性导管癌中ER、PR的阳性表达与组织学分级呈负相关（P＝0.002，0.047），HER-2阳性表达与组织学分级及肿瘤大小呈正相关（P＝0.003）；但ER、PR阳性表达与患者肿瘤大小均无明显相关（P＞0.05）；乳腺癌中ER阳性表达与患者临床分期呈负相关（P＝0.001）。

2.ER、PR、HER-2的表达与患者生存率的关系

随访的85例病人，复发和/或转移7例，死亡14例。其中ER阳性与ER阴性、PR阳性与PR阴性对比（P＞0.05），差异无统计学意义（图1A，B）。而HER-2阳性患者的总生存率与HER-2阴性患者的总生存率相比（P＝0.001），差异有统计学意义（图1C）。ER阳性与阴性、PR阳性与阴性的患者无病生存率对比（P＞0.05），生存率差异无统计学意义（图2A，B）。而HER-2阳性患者的无病生存率与HER-2阴性患者的无病生存率相比（P＝0.003），差异有统计学意义（图2C）。

讨 论

目前研究表明，ER与PR表达状态与乳腺癌患者预后密切相关，并可以指导乳腺癌的内分泌治疗。ER和PR属于核受体超家族中的甾体激素受体，是乳腺上皮细胞存在的性激素受体，乳腺的生长、发育和细胞增殖受雌孕激素调控，当其表达失调，有可能导致乳腺癌细胞的生长和增殖，部分或者全部失去内分泌的调控，导致内分泌治疗的效果下降甚至无效［5］。本次研究结果显示ER和PR的阳性表达率分别为75.3%和61.2%，大量资料研究表明［6］，在绝经年龄超过5年以上者，ER、PR阳性率较高，与本次结果一致，提示内分泌治疗在老年乳腺癌的综合治疗中占重要的地位，且副作用相对较少，依从性好［7］。本次研究结果显示的ER、PR的表达均随着组织学分级的升高而降低（P＜0.05），这都表明老年女性浸润性导管癌患者ER和PR表达水平与乳腺癌分化和预后密切相关，老年乳腺癌预后较好。

表1 ER、PR和HER-2在浸润性导管癌的表达及各临床病理特征的关系

图1 不同ER、PR、HER-2表达的乳腺癌生存函数曲线

图2 不同ER、PR、HER-2表达的乳腺癌无病生存率曲线

HER-2位于人体17号染色体的q21区，研究表明有10% ～20%的浸润性乳腺癌患者存在HER-2基因扩增或蛋白过度表达的情况［8］。在HER-2蛋白增多、活性增强时，细胞内多种基因被激活，加快细胞的增殖速度［9］。HER-2蛋白过表达可恶化乳腺上皮细胞，使乳腺癌细胞的侵袭性增加，在乳腺癌患者接受抗激素治疗期间，若HER-2若呈阳性反应，则表示使用此疗法对其进行治疗的效果较差，且往往预后不良［10］。本文研究显示 HER-2蛋白在乳腺癌中阳性表达率为16.5%，且随组织学分级升高其表达显著增强（P＜0.05），与肿瘤大小呈正相关。提示HER-2阳性越强，肿瘤组织学分级越高，分化越差，恶性度越高，HER-2的过度表达是不良预后的重要因素。

大量研究表明，ER、PR阳性的患者的无病生存期和总生存率显著延长。而本次研究结果表明，本次随访的85例病人中，总生存率和无病生存率与ER、PR的阳性与否无关（P＞0.05），这可能是由于本次研究样本量较低所致。患者的总生存率和无病生存率（P＜0.05），HER-2基因扩增是有效预测总生存率和肿瘤患者复发的重要因素，提示HER-2是影响乳腺癌肿瘤生存率的预后因素。

［1］Ferlay J，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008.Int JCancer，2010，127（12）:2893-917.

［2］王涛，江泽飞.老年乳腺癌诊断治疗基本原则和新进展.中华老年多器官疾病杂志，2009，8（2）:120-122.

［3］张毅，等.老年乳腺癌ER、PR表达及其与临床病理的关系.第三军医大学学报，2007，29（5）:454-456.

［4］Blackwell KL，et al.Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive，trastuzumab-refractory metastatic breast cancer.J Clin Oncol，2010，28（7）:1124-130.

［5］Gennari R，et al.Breast carcinoma in elderly women:features of disease presentation，choice of local and system ic treatments compared with younger postmenopasual patients.Cancer，2004，101（6）:1302-1310.

［6］Valerie-Jeanne B，et al.Progesterone receptor status significantly improves outcome prediction over estrogen receptor status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases.Journal of Clinical Oncology，2003，21（10）:1973-1979.

［7］林敏，陈忠清，包芸，等.乳腺浸润性导管癌分子亚型与临床病理特征及预后的关系.中华病理学杂志，2010，39（6）:372-376.

［8］Priti L，etal.HER-2 testing in breast cancer using immunohistochemical analysis and fluorescence in situ hybridization:a single-institution experience of 2，279 cases and comparison of dual-color and singlecolor scoring.American Journal of Clinical Pathology，2004，121（121）:631-636.

［9］Leong AS.and Z.Zhuang，The changing role of pathology in breast cancer diagnosis and treatment.Pathobiology，2011，78（78）:99-114.

［10］Tsutsui S，et al，Prognostic value of c-erbB2 expression in breast cancer.JSurg Oncol，2002，79（4）:216-223.

△通信作者:肖庆桓

（责任编辑:郭海强）