基于Markov模型建立慢性丙肝治疗的药物经济学模型*

陈 海 陈洁玲 陆志刚 于 浩 陈 峰△

基于Markov模型建立慢性丙肝治疗的药物经济学模型*

陈 海1陈洁玲2陆志刚3于 浩1陈 峰1△

目的评估中国初治的基因1型慢性丙肝人群中不同治疗方案的成本效果。方法采用Markov状态转移模型，模拟1000名患者的丙肝进展过程，从而估计不同治疗方案的长期累积成本和健康效果，并计算增量成本效果比。结果与普通干扰素方案相比，采用聚乙二醇干扰素方案可延长1.16个质量调整生命年，且人均总成本减少11560元；与聚乙二醇干扰素方案相比，采用司美匹韦方案可延长0.44个质量调整生命年，且人均总成本减少35171元，同时相比于未接受治疗的患者，该方案可有效地降低晚期丙肝事件的发生率。结论相比于普通干扰素方案，聚乙二醇干扰素方案具有成本效果，而与聚乙二醇干扰素方案相比，司美匹韦方案则更为经济有效。

Markov模型 慢性丙肝药物 经济学评价 成本效果分析

丙型肝炎（hepatitis C virus，HCV）感染是一个严重的公共卫生问题。研究表明，中国已有25，000，000人感染了 HCV，占全人口的 1.8～3.7%［1］。其中75%的患者会在感染6个月后，发展为慢性丙肝［2］。慢性丙肝会演变为肝纤维化，肝硬化和肝癌，导致健康相关生存质量的降低，给家庭和社会带来沉重的经济负担［3］。

目前中国针对初治的基因1型丙肝患者的治疗方案为普通干扰素或聚乙二醇干扰素联用利巴韦林治疗48周［4］。由于治疗周期较长，降低了患者的依从性［5］。而国外慢性丙肝的治疗已逐渐从单用干扰素治疗转向联用直接抗病毒药物［6］。特别是强生公司的司美匹韦（simeprevir）已经在日本上市，且针对中国人群的临床试验已经结束，该药即将在中国上市。因此本研究基于Markov模型建立适合中国慢性丙肝治疗的药物经济学模型，评价普通干扰素方案、聚乙二醇干扰素方案和司美匹韦方案的成本效果，为临床治疗方法的选择提供科学依据。

资料与方法

1.模型的原理

由于丙肝为慢性进展疾病，因此考虑采用Markov状态转移模型［7］。构造模型时，首先需要设定疾病的各个转移状态，每个状态须具有相应的临床意义，且相互独立，即单位时间内只能发生一种状态。其次需将模拟的总时间等分为各个周期，称为循环周期，其长短根据疾病的发展和治疗方案确定［8］。在每个循环周期内，人群以一定的转移概率进行状态间转移，且从一种状态转移到其他所有状态（包括维持原状态）的转移概率之和等于1。

2.模型的结构和假设

本研究采用Microsoft Excel软件完成编程，通过可视化的界面模拟产生不同治疗方案的终生累积成本和健康效果。循环周期设定为1年。模型结构分为治疗时期和治疗后时期两个部分（图1）。各个状态间的转移概率主要来源于国外已发表的文献［9－12］，且各状态都考虑了自然死亡率。另外，本研究假定肝硬化（Metavir肝纤维化评分，F4）状态的患者获得持续病毒学应答（sustained viral response，SVR）后仍有一定的概率转化为失代偿性肝硬化和肝癌，但是可能性比未达到SVR的患者要低［13］。

图1 Markov状态的转移过程

3.模拟队列的人群特征

本研究的目标人群为初治的基因1型HCV感染者，不包括曾经接受过抗病毒治疗的、其他基因类型的以及合并感染其他疾病的患者。由于本研究是基于Markov模型的药物经济学评价，常以整体人群作为研究对象，因此本研究根据中国丙肝人群的特征模拟产生1000名慢性丙肝患者。特征参数主要根据中国的丙肝队列研究［14－15］，包括平均年龄（50±7岁）、男女比例（男性占52%）和Metavir肝纤维化评分的比例（F0-0.8%，F1-45.5%，F2-41.3%，F3-9.9%，F4-2.5%）。

4.治疗方案和效果

目前中国的传统治疗方案［4］为聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林，在12周时检测HCV RNA:若治疗失败，则停药；若HCV RNA定性检测为阴转，继续治疗至48周；或者普通干扰素联合利巴韦林，建议治疗48周。两者停药比例分别为6%和15%［16］。另外由于司美匹韦还未在中国上市，本研究暂时以日本的治疗方案作为参照［17］，采用应答指导方案（应答率设为92%）。其中传统方案的SVR率主要来自中国人群的研究［5］，而司美匹韦方案的SVR率则参照日本和美国的治疗数据［18－19］。

5.成本和效用值

本研究从医疗服务角度出发，只考虑直接成本，包括药物成本、检测成本和各慢性丙肝状态相关的成本。其中司美匹韦的每周治疗成本参考日本的研究（1JPY＝0.0499CNY）［12］，设置为2413元，而普通干扰素、聚乙二醇干扰素和利巴韦林的价格主要根据国家发改委的药物定价［20］，其每周治疗成本分别为152元、1147元和15元。同时根据专家意见设定每周的检测成本为153元，而慢性丙肝状态的年相关成本主要来自文献研究［21－23］。其中肝纤维化（F0～F3）的成本为 8008元、肝硬化（F4）的成本为8293元、失代偿性肝硬化的成本为21554元、肝癌的成本为38446元以及肝移植第1年和第2年及以后的成本分别为339450元和56571元。所有的成本都根据相应年份的中国居民消费价格指数（consumer price index，CPI）进行转化得到（2015年 CPI＝101.3）。

对于效用值，本研究主要考虑慢性丙肝各进展状态对健康相关生命质量的影响（假设＜1），分别指定各状态权重，以质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作为效果指标（表1）。由于中国对丙肝患者生活状态的研究有限，相关数据主要根据McLernon等的研究［24］，该研究中效用值的测量方法主要采用欧洲五维量表（EQ-5D）。另外，本研究设定治疗成功患者的效用值在原有基础上增加0.05［25］，而且考虑到不良反应的发生，本研究也设定了相应的治疗期间的效用值［26］。

表1 不同丙肝相关状态的效用值

6.模型的验证

本研究对构建的Markov模型进行了外部的验证，通过模拟得到丙肝人群的肝硬化发生率为10.10%，肝癌发生率为2.80%及因肝病死亡率为3.36%，结果与相关的研究［27］一致（肝硬化发生率为10.03%，肝癌发生率为2.90%、因肝病死亡率为3.90%）。

7.研究分析

本研究从中国支付者的角度出发，选择3%的年贴现率对成本和效果进行贴现，并设定成本效果阈值为139593¥/QALY（等于2014年中国人均GDP的3倍）［28］。为评价不确定性，本研究进行了一维敏感性分析（±20%）和概率敏感性分析，在概率敏感性分析中设定转移概率、治疗效果和效用值服从Beta分布，而成本服从Gamma分布。

结 果

1.基线分析

与聚乙二醇干扰素方案和普通干扰素方案相比，慢性丙肝患者若采用司美匹韦方案进行治疗，可有效降低晚期丙肝事件的发生率，其失代偿性肝硬化累积发生率为5.7%，肝癌发生率为5.8%，肝移植率为1.0%，因肝病死亡率为7.7%，普遍低于其他治疗方案（表2）。慢性丙肝患者接受三种治疗方案的总成本分别为72785.64元、107956.27元、119516.11元，其中治疗成本分别占63%、54%、11%。各方案的QALY分别为15.60、15.16和14.00（表3）。

表2 不同治疗方案的累积晚期丙肝事件的发生率

表3 不同治疗方案的成本效果分析

2.敏感性分析

一维敏感性分析结果表明:F1和F2状态的患者在达到SVR以后的效用值、药物治疗效果、成本等对ICER值的影响较大（图2）。概率敏感性分析结果表明，司美匹韦方案和聚乙二醇干扰素方案具有成本效果的概率分别为75%和91%（图3）。由于司美匹韦方案暂未在中国上市，本研究根据不同的SVR率和每周药物成本计算ICER值，结果显示即使该方案的SVR率下降至80%，成本增加200%，其ICER值为81747¥/QALY，仍低于成本效果阈值。

图2 司美匹韦方案和聚乙二醇干扰素方案的一维敏感性分析

图3 概率敏感性分析的成本效果平面

讨 论

目前中国的丙肝治疗仍以干扰素方案为主，而国外已有多个直接抗病毒新药上市。由于这类药物的治疗效果好、耐受性好以及治疗周期短，传统的干扰素治疗正被逐渐代替。考虑到未来中国市场的开放，将有越来越多的丙肝新药进入中国，如何合理有效的配置医疗资源显得尤为重要。目前国内丙肝治疗方面基于模型的研究比较少，因此本研究结合国外最新的药物经济学评价，通过模型的构建和参数收集，尝试建立适合中国慢性丙肝治疗的药物经济学模型，并进行长期的模拟研究，为临床合理用药和科学决策提供参考。

以往的中国研究［29－30］主要从实际数据出发考虑聚乙二醇干扰素方案和普通干扰素方案之间的成本效果，而且成本只考虑了药物相关成本、效果只考虑了短期的SVR率。由于普通干扰素本身的成本较低，短期结果显示普通干扰素方案更具有经济性。而本研究通过构建Markov状态转移模型进行模拟，考虑长期的累积成本和终身的健康效果（QALY），综合地评估两种干扰素方案间的成本效果。结果显示从长远角度来看，聚乙二醇干扰素方案更具有成本效果，该结果和茅雯辉等［16］的研究相符。另外美国 Sullivan等［31］和英国Buti等［32］的研究也表明，通过 Markov模型的模拟，长期结果显示在初治的基因1型人群中聚乙二醇干扰素方案更具有成本效果。

另外，考虑到丙肝新药司美匹韦即将在中国上市，本研究创新地评估了传统干扰素方案与司美匹韦方案之间的成本效果。结果显示:由于司美匹韦方案的SVR率比较高，该方案可以有效地减少晚期丙肝事件的发生率，且节约了丙肝相关成本。在成本效果阈值为139593¥/QALY条件下，与聚乙二醇干扰素方案相比，该方案可以获得更高的QALY，且人均总成本更低，此结果和日本的研究类似［12］。据最新的中国丙肝防治指南，若患者能够获得司美匹韦，则患者应及时采用该药进行治疗。

本研究存在一定的局限性。首先，参数的设置方面，特别是各状态的效用值以及转移概率，由于国内缺乏丙肝方面的研究，所以部分数据来自中国乙肝方面的研究，部分则来自国外已发表的文献综述；其次，由于司美匹韦新药的成本和效果还不确定，后期需要收集更多的上市后的治疗成本及效果，开展相应的更贴近现实的药物经济学评价；另外，本研究针对的人群局限为初治的基因1型慢性丙肝患者，暂时未考虑已治患者和其他基因型患者；最后，本研究采用的Markov模型本身也具有一定的局限性，其参数和结构有待进一步优化，使其更能反映中国慢性丙肝患者的疾病进展过程。随着药物上市和临床数据的公布，药物经济学评价结果的稳定性还有待进一步的实例验证。

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Establish Pharmacoeconomics Model for Treatment of Chronic Hepatitis C with Markov Model

Chen Hai，Chen Jieling，Lu Zhigang，et al.（Department of Biostatistics，Nanjing Medical University（211166），Nanjing）

ObjectiveTo estimate cost-effectiveness of different treatment regimens for treatment naive patients with genotype 1hepatitis Cvirus in China.MethodsA Markov state-transition model was developed to simulate the progress of1000 patients with chronic hepatitis Cand calculate the lifetime cost，quality-adjusted life year（QALY）and incremental cost-effectiveness ratio（ICER）.ResultsTreatment with peginterferon regimen increased 1.16 QALY and decreased lifetime costs of ¥11560 compared with interferon regimen while treatment with simeprevir regimen increased 0.44 QALY and decreased lifetime costs of¥35171 compared with peginterferon regimen.Moreover，treatment with simeprevir regimen decreased the incidence of advanced liver-related complications efficiently.ConclusionPeginterferon regimen was reasonably cost-effective compared with interferon regimen，and simeprevir regimen was associated with more favorable long-term health economic outcomes compared with peginterferon regimen.

Markov model；Chronic hepatitis C；Economics evaluation；Cost-effectiveness analysis

国家自然科学基金（81273184）

1.南京医科大学生物统计学系（210029）

2.默沙东研发（中国）有限公司

3.波士顿哈佛大学布莱根妇女医院

△通信作者:陈峰，E-mail:dr.chenfeng@163.com

（责任编辑:郭海强）