晚期恶性实体肿瘤患者化疗前后血浆ADP、FH2、FDP、DD水平变化研究

廖海红 潘月芬 沈俊俊 齐全 钟丽萍 姜亦珍

●诊治分析

晚期恶性实体肿瘤患者化疗前后血浆ADP、FH2、FDP、DD水平变化研究

廖海红 潘月芬 沈俊俊 齐全 钟丽萍 姜亦珍

恶性实体肿瘤患者易出现血液高凝状态和纤维蛋白溶解异常，导致静脉血栓栓塞症发生，是晚期患者的主要并发症和重要致死因素[1]。有报道称，晚期恶性实体肿瘤患者静脉血栓形成的发生率为2.74%～12.10%，较非肿瘤患者增高约7倍[2]，如何早期诊断及治疗静脉血栓形成是临床关注的焦点。本研究对无静脉血栓形成和有静脉血栓形成的晚期恶性实体肿瘤患者化疗前后血浆二磷酸腺苷（ADP）、凝血酶原片段2（FH2）、纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体（DD）水平进行比较分析，探讨其与静脉血栓形成的关系，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年2月至2014年3月本院收治的晚期恶性实体肿瘤患者260例，均采用深静脉置管术化疗，排除心肌梗死、长期卧床、脑梗死、肺栓塞、感染及组织坏死者。其中肺癌55例，前列腺癌10例，肝癌11例，胆管癌3例，胰腺癌5例，胃癌43例，食管癌25例，结肠癌30例，直肠癌18例，乳腺癌25例，卵巢癌18例，宫颈癌13例，骨肉瘤3例，腘窝肉瘤1例。患者化疗结束后随访6个月，其中病情进展后死亡20例，实际入组患者240例。入组患者行血管彩色超声及头、胸、腹部CT检查，根据有无静脉血栓形成分为两组。有血栓形成的34例患者为栓塞组，其中男14例，女20例，年龄54～72（63.6±8.5）岁；无血栓形成的206例患者为非栓塞组，其中男96例，女110例，年龄48～71（59.5±10.4）岁。

1.2 方法 两组患者均于化疗前1d、第3个疗程及第6个疗程化疗结束后的1周内分别检测1次血浆ADP、FH2、FDP、DD水平。ADP检测采用美国BioVision公司的ADP比色和荧光分析试剂盒；FH2检测采用上海蓝怡科技有限公司的全自动酶联免疫分析仪AP-960，应用ELISA法；FDP、DD检测采用日本Sysmex公司的全自动凝血分析仪CA-1500，应用透射光检测法。患者检测前1d清淡饮食，避免饮酒。患者住院期间，根据《2014-2015年中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗专家共识》及Khorana评分[2]，给予静脉血栓形成中高危患者低分子肝素针皮下注射抗凝治疗。

1.3 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件；计量资料以表示，两组患者化疗前后血浆ADP、FH2、FDP、DD水平的比较采用两独立样本t检验；化疗前后组内比较采用方差分析，两两比较采用SNK检验。

2 结果

两组患者化疗前后血浆ADP、FH2、FDP、DD水平的比较见表1。

由表1可见，化疗前两组患者血浆ADP、FH2、FDP、DD水平比较均无统计学差异（均P＞0.05）。化疗第3个疗程时，两组患者血浆ADP、FH2、FDP、DD水平均较化疗前升高（均P＜0.05），且栓塞组患者均高于非栓塞组（均P＜0.05）。化疗第6个疗程时，随着抗凝治疗的进行，栓塞组患者血浆FH2、FDP、DD水平均较化疗第3个疗程时下降（均P＜0.05），且与非栓塞组比较无统计学差异（均P＞0.05）；但栓塞组患者血浆ADP水平仍高于非栓塞组（均P＜0.05）。

3 讨论

目前临床对于恶性实体肿瘤患者静脉血栓形成机制主要有以下几种假说：（1）机械性或者化疗药物损伤血管内皮，促凝物质增加，抗凝物质减少，为血栓形成提供条件；（2）血小板活化，肿瘤细胞释放ADP是血小板发生聚集的重要原因，并且肿瘤细胞可通过多个步骤引起血小板活化剂释放，呈恶性循环，加重血栓形成；（3）凝血活性物质增多，如FH2、凝血酶-抗凝血酶Ⅳ复合物等；（4）血流因素，肿瘤压迫血管使管腔狭窄，产生涡流；（5）血液黏稠度增高，血流变慢易致血栓形成[3]。

表1 两组患者化疗前后血浆ADP、FH2、FDP、DD水平的比较

ADP是被发现最早、也是体内最重要的诱导血小板聚集的物质。肿瘤细胞释放的ADP是血小板发生聚集形成血栓的重要因素,且血管壁损害亦会促进ADP的释放，增加血栓形成的风险。本研究发现化疗第3个疗程时栓塞组患者ADP较非栓塞组高，这与理论研究相符。血浆FH2是Xa因子生成的一个稳定分子标志物，血栓前状态时该凝血酶原常见增高[4]。FH2是在血凝过程中，由因子复合物水解凝血酶原所生成的多肽片段，该片段的水平变化可反映Xa因子作用于凝血酶原转变为凝血酶的活性，它既是Xa因子的直接分子标志，又是凝血酶形成的间接分子标志[4-5]。血浆FH2水平升高表明体内凝血活化，因此可认为它是体内处于高凝状态较灵敏的早期分子标志物，对血栓前状态及血栓病诊断的研究意义重大[4]。纤溶系统是最重要的抗凝系统，FDP是纤溶系统亢进时，在纤溶酶的作用下，纤维蛋白或纤维蛋白原被分解后产生的降解产物总称[3]。血浆FDP升高提示机体存在频繁的纤维蛋白降解过程，如肺栓塞、深静脉血栓、心肌梗死、脑栓塞等血管栓塞性疾病[4-5]。DD是交联纤维蛋白经纤溶酶作用后的终末产物，是目前检测静脉血栓形成最常用的指标之一[6]。当机体发生凝血时，FDP、DD可反映血栓形成后的溶栓活性，因此它们是代表体内凝血激活及继发性纤溶的特异性分子标志物[7]。

有文献报道称，恶性肿瘤患者静脉血栓发生率是非恶性肿瘤患者的2倍（1.6%vs 0.8%），而住院治疗的恶性肿瘤患者比同期住院的非恶性肿瘤患者静脉血栓形成风险高46%～50%[8]。而本研究入组患者静脉血栓形成概率是14.2%（34/240），低于上述研究，这可能与本研究样本量偏小，均为实体肿瘤患者，且绝大部分患者可适当活动有关系。另有相关研究报道，长期深静脉置管术化疗及胃肠外营养对血管壁的损伤会加大静脉血栓形成的风险[2]，本研究结果也发现随着化疗的进行，血浆ADP、FH2、FDP和DD水平大体呈现出升高的趋势。随着患者抗凝治疗的深入，化疗第6个疗程时，两组患者血浆ADP、FH2、FDP和DD水平大体回落，且栓塞组患者除ADP外，其余3项指标均接近非栓塞组。这说明接受抗凝治疗是晚期恶性肿瘤患者必要的预防保护措施。

综上所述，本研究结果显示血浆ADP、FH2、FDP和DD水平的变化对晚期恶性肿瘤患者静脉血栓形成的诊断可能具有一定的临床价值，患者化疗期间接受适当的抗凝治疗是有必要的。

[1] Lyman G H.Venous thromboemblism in the patient with cancer: focus on burden of disease and benefits of thromboprophy laxis [J].Cancer,2011,117(7):1334-1349.

[2] Lauw M N,Barco S,Coutinho J M,et al.Cerebral venous thrombosis and thrombophilia:a systematic review and meta-analysis [J].Semin Thromb Hemost,2013,39(8):913-27.

[3] 门剑龙,殿胜.静血栓标志物评估恶性肿瘤患者静脉血栓风险[J].中华肿瘤杂志,2015,37(4):283-289.

[4] LIU Y P,LI L,JI Q J,et al.The change and clinical significance of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor and tissue factor pathway inhibitor and fibrinopeptide-2 jin non-small cell lung carcinoma plasma[J].Chinese JOURNALof Laboratory Medicine, 2012,35(5):466-468.

[5] Ay C,Dunkler D,Pirker R,et al.High D-dimer lerels are associated with poor prongoisis in caner patients[J].Haematolgica, 2012,97(8):1158-1164.

[6] 曹洪明,王旭.恶性肿瘤患者并发静脉血栓形成的风险评估[J].中国老年学杂志,2013,33(6):1465-1469.

[7] 黄丽斌,石磊.非小细胞肺癌抗肿瘤免疫应答与免疫逃逸相关研究[J].贵州医药,2014,2（38）:172-175.

[8] Shi J P,Zhao M H.Incidence and pathogenesis of venous thromboembolism in patients with malignant tumor[J].Medical Recapitulate,2011,17(24):3724-3726.

2015-05-19）

（本文编辑：李媚）

313000 湖州市中心医院肿瘤科

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