全血管腔内主动脉弓置换术的可行性研究

徐臣年，刘 洋，段维勋，金振晓，陈 涛，陈文生，杨秀玲，李红玲，赵宏亮，杨 剑，俞世强

·基础研究·

全血管腔内主动脉弓置换术的可行性研究

徐臣年，刘 洋，段维勋，金振晓，陈 涛，陈文生，杨秀玲，李红玲，赵宏亮，杨 剑，俞世强

目的 自主研发了一种新型带分支大血管支架系统，用于全血管腔内修复主动脉弓，在体外及动物模型评价其安全性及可行性。方法 新型带分支大血管支架系统由主支架，分支支架和输送系统组成。在体外主动脉弓模拟试验台对支架系统进行了测试，记录和分析了支架系统的定位、释放、锚定的过程及成功率。同时，在12只健康成年杂种犬进行带分支大血管支架系统植入。通过主动脉造影，多排CT和术后6个月解剖观察等检查手段评估该方法的安全性和可行性。结果所有支架系统的定位及释放均在体外实验中取得成功。在实验犬模型中，除1例死亡，带分支大血管支架系统在11只犬的主动脉弓中成功植入，实验犬正常存活至少3个月。主动脉造影，CT和动物尸检发现支架固定良好，升主动脉、降主动脉、头臂干、左锁骨下动脉均覆盖无内漏。在6个月的随访中，头臂分支没有明显的梗阻或狭窄。结论 利用新型带分支大血管支架系统全血管腔内修复主动脉弓安全可行。随着临床前经验的不断积累，将有可能进行临床人体试验。

主动脉弓；主动脉腔内修复术；头臂干；左锁骨下动脉；多排CT

主动脉弓部疾病（主动脉瘤和主动脉夹层）具有高死亡率和患病率，是心脏外科的一大难题和挑战［1］。现有治疗主动脉弓部疾病的方法虽多，包括通过烟囱技术进行胸主动脉腔内修复（thoracic en⁃dovascular aortic repair，TEVAR），去分支技术，全弓置换术和冷冻象鼻手术［2－4］。然而，这些手术方法需要体外循环、深低温停循环（deephypothermiacir⁃culatory arrest，DHCA）或开胸手术，造成创伤相对大，并发症多［5－7］。不开胸血管腔内主动脉弓置换术对于心脏外科医生、心内科医生、血管外科医生和介入医生都具有极大的挑战性。关于全血管腔内主动脉弓置换术的文献报道也较少［8－9］。本课题组在国家十二五科技攻关项目等课题的资助下，自主研发出一种新型带分支大血管支架移植物系统，用于全血管内主动脉弓置换，进一步开展了临床前体外试验和动物实验，现将结果汇报如下：

1 材料与方法

1．1 新型带分支大血管支架移植物系统 新型带分支大血管支架移植物系统带分支大血管支架系统由三部分组成：主支架，分支支架和输送系统。主支架由固有分支和1或2个原位开窗组成（图1A、1B、1C）。开窗的直径和开窗处与分支处之间的距离是预先确定的，也可以根据患者情况进行个体化修改。支架材料采用聚四氟乙烯及镍钛合金构成，这种材料的特点使得支架可根据主动脉弓的曲率灵活进行自适应。分支支架是由聚四氟乙烯和镍钛记忆合金构成的礼帽状短支架（图1D）。使用自有的分支支架输送系统，可将分支支架插入主支架上的原位开窗位置。分支支架采用礼帽形状，可减少原位开窗和分支支架间内漏的风险。新型带分支大血管支架移植物系统是模拟主动脉弓解剖结构而设计的，初步有3个规格（24 mm－20 mm－160 mm，28 mm－24 mm－160mm和32mm－26mm－160mm）。2个原位窗直径均为10 mm，开窗及分支之间的距离预设为8 mm。支架近端和远端直径，分支支架和开窗的直径，开窗处及分支处之间距离，均可进行个体化设置。

1．2 体外试验 利用体外主动脉弓模拟试验台对新型带分支大血管支架系统进行测试。模拟试验台为聚氨基甲酸乙酯主动脉弓模型，有升主动脉、降主动脉和头臂干等3个分支，可模拟人体主动脉弓的解剖形态。利用试验台将支架输送系统插入支架（图2A～C并随后释放（图2D～H）；再将分支支架送入主支架开窗并释放（图2I～L）。记录并分析支架的释放、锚定和定位的成功率。

1．3 实验动物的准备 实验动物为12只健康成年杂种犬（5只雌性和7只雄性），平均体重（26．9±1．7）kg。术前彩色超声心动图检查未发现异常。颈部、腹部和腹股沟处皮肤脱毛，碘伏消毒。所有实验动物均行气管插管，并使用动物麻醉呼吸机辅助通气。肌肉注射氯胺酮（剂量10 mg／kg）、维库溴胺（2 mg）麻醉。静脉注射异丙酚（0．1 mg／（kg·min）维持麻醉。取仰卧位，术中全程心电监护。

图1 带分支大血管支架系统的实物图

图2 带分支大血管支架系统的体外试验

1．4 全腔内主动脉弓置换术 手术在专门的动物复合实验室进行。行气管插管，实验动物完全麻醉后，导尿，颈动脉置管，股动脉插管（图3A、3B）。插入6 F猪尾导管至升主动脉，行主动脉造影。测量主动脉弓及分支血管直径及距离等参数，撤出猪尾导管，插入Lunderquist超硬导丝。通过股动脉或腹主动脉鞘管将多功能导管和260 mm超滑导丝通过右颈总动脉进入升主动脉（图3C）。利用多功能导管，送入主支架的分支导丝（图3D）。使用Lunder⁃quist超硬导丝将整个主支架送入主动脉弓。精确定位后释放主支架（图3E），行升主动脉造影确定头臂干（brachiocephalic trunk，BCT）或左锁骨下动脉（left subclavion artery，LSCA）处是否存在梗阻，拉出主体直径分支的控制装置，并释放主体支架前段，此时主体支架完全打开。再利用多功能导管，超滑导丝从主体支架的预开窗处进入LSCA开口，更换Lunderquist导丝。沿Lunderquist导丝将分支支架输送系统送入LSCA。回撤鞘管，释放分支支架（图3F）。回撤礼帽分支支架的输送系统，完成手术。再次造影，确认支架带分支大血管支架的位置和形态，确定是否有瓣膜关闭不全、内漏、头臂分支或冠状动脉阻塞。

支架植入术后，所有实验动物均接受肌内注射青霉素（2 500 IU）和皮下注射低分子量肝素，共3 d。动物饲养在温度为15～25℃、湿度40%环境中6个月，给予食物和水3次／d。口服阿司匹林（3 mg／kg）30 d。

支架植入成功后，2只实验犬分别于术后1 h和1个月被处死，回收支架并进行组织学评价。仔细从主动脉弓处切除覆膜支架，支架表面进行病理切片和扫描电子显微镜（SEM）检测。

1．5 随访 术后6个月随访中观察实验动物的饮食习惯、健康状况、心理状态和动物的肠道活动。在支架植入术后6个月，行经胸彩色多普勒超声检查，观察动物的射血分数、主动脉瓣关闭不全的程度、左心室容积变化、支架腔内的狭窄程度以及每条头臂分支的血流速度变化。

多排CT（MSCT）及增强CT评估的支架形态、位置和支架的血流动力学状态。

1．6 统计分析 应用SPSS 21．0统计软件进行数据分析，采用均数±标准差（±s）、中位数、频率、百分比等形式表示。采用t检验、卡方检验进行两组间比较，P＜0．05有统计学意义。

图3 在实验犬的支架系统的释放过程

2 结 果

2．1 体外试验结果 带分支大血管支架系统采用体外主动脉弓模拟试验台进行测试，每个测试重复5次（24 mm－20 mm－160mm，28 mm－24 mm－160mm和32mm－26mm－160mm每型3套）。在45次试验中，支架均成功释放。然而，发生分支导丝与Lunderquist超硬导丝缠绕18例。所有发生导丝缠绕病例通过顺时针旋转的主支架输送系统都成功解决。所有测试中的分支支架输送系统通过开窗术定位，每个支架的最终位置良好。

2．2 术中结果与临床随访 12只实验犬中，11只接受了支架植入术，围术期1例因术中发生心律失常而死亡。当鞘管进入主动脉弓时，心室纤颤是最有可能引发血流动力学不稳定的因素。通过血管造影和彩色多普勒超声检查进行解剖学参数的测量，BCT的直径、LSCA，升主动脉，降主动脉直径、BCT和LSCA之间的距离、BCT和主动脉瓣环之间的距离、X射线曝光时间、手术时间等见表1。利用多功能导管进入升主动脉，降主动脉，BCT远端以及LSCA远端进行血压测量，包括收缩压，平均压和舒张压。大血管支架植入前后各血压值之间无明显差异（图4）。在6个月的随访中，无持续性房室传导阻滞或室性心律失常发生，头臂分支未见明显狭窄或阻塞。

表1 实验动物犬的基本数据（n＝12，ୱ±s）

表1 实验动物犬的基本数据（n＝12，ୱ±s）

项目数值年龄（岁） 2．0±0．2重量（kg） 26．9±1．7 BCT直径（mm）经血管造影 11．5±1．2经多普勒超声（mm） 12．1±0．9 LSCA直径（mm） 9．7±1．0升主动脉直径（mm） 26．1±1．8降主动脉直径（mm） 19．1±1．5 BCT和LSCA之间的距离（mm） 6．3±10．9 BCT和主动脉瓣环之间的距离（mm） 45．1±3．7 X线曝光时间（min） 19．3±8．9手术时间（min） 99．7±15．3

图4 不同的位置血压测量

2．3 大体解剖及组织病理学检查 尸检表明，新型带分支大血管支架系统带分支大血管支架已成功置入主动脉弓；支架与主动脉之间没有缝隙（图5）。在1个月的随访中，大体解剖表明支架的位置适当，且部分支架表面已覆盖的新生的血管内皮细胞。位置与多排CT（MSCT）图像一致，无血管壁的侵蚀等损伤。

图5 犬尸检结果

2．4 多排螺旋CT（MSCT）和超声心动图评价MSCT结果显示支架位于升、降主动脉的近端和远端部分均位置良好。CT影像三维重建显示支架位置良好（图6）。升主动脉，降主动脉，BCT和LSCA都被覆盖带分支大血管支架，头臂分支无阻塞或狭窄。支架和主动脉壁间未发现内漏。超声心动图还表明，支架在6个月后仍位置良好。

图6 MSCT及三维重建后的带分支大血管支架位置

3 讨 论

累及主动脉弓的主动脉瘤和主动脉夹层传统治疗方法是通过DHCA下开胸手术治疗［10－12］。尽管手术方式不断改进，这些手术仍就死亡率高、并发症多，特别是对于老年人［13］。自Parodi发明腔内修复治疗主动脉瘤的方法以来［14］，腹主动脉腔内修复术和TEVAR已广泛应用于各种主动脉瘤的修复［15－16］。虽然不是对于主动脉弓病理解剖结构的标准治疗方法，TEVAR以及其他外科手术，如分支技术已被用于治疗病灶逆行扩展累及主动脉弓和升主动脉的病例，而且可以增加主动脉重构和修复［17－19］。然而，这些杂交的方法并不被推荐作为主动脉弓病变治疗的首选。

随着EVAR中采用分支和开窗支架治疗经验的积累和进展，使得对更加复杂的主动脉弓解剖结构处病变的治疗成为可能［20－22］。开窗内支架置入术，烟囱技术和原位开窗技术也成为血管内主动脉弓修复另外的选择［23－25］。在这些技术中，由 Cook医疗（Bloomington，IN，美国）制造的分支支架具有很好的代表性，初步人体实验已经证实其支架系统的短期安全性和有效性［26］。然而，该系统与其它开窗／分支支架系统的缺点在于难以适应主动脉弓的曲率以及头臂血管的解剖变化。

基于之前分支支架设计的基础以及相关技术研究［26－27］，本课题组自主研发设计了一套新型带分支大血管支架系统。与以往设计相比，该支架能够充分适应主动脉弓的基本解剖结构，体外试验证明该支架系统有效。本研究还证明了在利用犬模型在主动脉弓行血管内治疗的技术可行性。带分支大血管支架系统全部植入成功，并对弓上分支起到保护作用。根据笔者的经验，为了取得理想的结果，应着重考虑几个关键步骤。首先，避免分支导丝和Lunder⁃quist超硬导丝之间互相缠绕，无论是在体外和动物模型中，顺时针旋转主支架输送系统可以解决此问题。其次，犬的股动脉直径相对较细，不是支架系统的最佳切入点，可选择腹部切口和腹主动脉为切入点，有效避免周围血管并发症。第三，犬的BCT与主动脉弓之间呈锐角使鞘管难以插入，此时可拉伸导丝的两端，帮助导管顺利通过BCT。此外，还要预防栓塞性脑血管意外的发生。本研究中，对于BCT和LSCA支架的释放是通过经股动脉逆行途径实现的，鞘管没有进入BCT和LSCA，从而可以大大降低栓塞性脑血管意外的发生。

然而，本研究仍有一些局限性。首先，最关键的是犬模型只能够模拟一部分人体解剖结构，而人类解剖变异远多于实验犬模型。第二，犬模型是一个生理模型，没有任何解剖结构变异或模拟动脉瘤。第三，主动脉弓分支支架的长期耐受性仍然未知，因此，后续需开展长期随访。最后，器械没有个体化定制而导致支架尺寸不能完全合适。

4 结 论

利用体外及动物模型，本研究证明了带分支大血管支架系统的安全性和有效性。升主动脉，主动脉弓，BCT，LSCA和降主动脉均被支架覆盖，该支架系统在主动脉弓全血管腔内修补术中的应用是可行的、可靠的。理论上这种技术可以个体化定制，应用扩展到更为广泛的治疗领域，包括升主动脉和主动脉弓疾病的治疗。目前，西京医院伦理委员会已批准此支架的限制范围内的临床应用（KY20141017－1）；临床试验注册（NCT01496833——TEARS研究）。随着临床前经验的积累，将确定患者的选择标准并进行第一例人体实验。

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A feasibility study of total endovascular aortic arch replacement

Xu Chen－nian，Liu Yang，Duan Wei－xun，Jin Zhen－xiao，Chen Tao，Chen Wen－sheng，Yang Xiu－ling，Li Hong－ling，Zhao Hong－liang，Yang Jian，Yu Shi－qiang
Department ofcardiovascular surgery，Xijing Hospital Affiliated to Fourth Military Medical University，Xi＇an 710032，China

Objective This study aimed to evaluate the safety and feasibility of total endovascular repair of the aortic arch u⁃sing a novel self－designed large vessel stent－graft system with branches in vitro and in a caninemodel．M ethods Thenovel large ves⁃sel stent－graft system with branches is composed of themain stent－graft，branched stent－graft and the delivery system．In an in vitro aortic arch simulation test bench，the system was tested and the success rate of stent－graft releasing，anchoring and positioningwas re⁃corded and analyzed．Meanwhile，in vivo implantation of the large vessel stent－graft system with brancheswas carried out in 12 healthy adult crossbreed dogs．The feasibility of using these stentgraftswas evaluated with aortography，multi－sliced CT and autopsy sixmonths following the procedure．Results All stent－graft releasing and positioningwere successful in the in vitro test．In the caninemodel，the large vessel stent－graftsystemwith brancheswas placed successfully in the aortic arch in all fourteen dogs except for one death．All dogs survived for at least threemonthswith normal biological behavior．Aortography，MSCT and animal necropsy revealed good fixation in all cases．The ascending aorta，the descending aorta，the brachiocephalic trunk and left subclavian artery were all covered without en⁃doleak．There was no significant obstruction or stenosis in the brachiocephalic branches at the 6months follow－up．Conclusion Total endovascular repair of the aortic arch with the novel self－designed large vessel stent－graft system with branches is safe and feasible in pre－clinical studies．With increasing preclinical knowledge，first－in－human studies will be addressed．

Aortic arch；thoracic endovascular aortic repair；Brachiocephalic trunk；Left subclavian artery；Multi－sliced CT

2016⁃03⁃23）

2016⁃04⁃13）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．年．期．流水号

国家自然科学基金（81570231，81570230，81500319）；陕西省国际科技合作与交流计划项目（2015KW－047）；陕西省社会发展科技公关项目（2015SF109）

710032西安，第四军医大学西京医院心血管外科（徐臣年、刘 洋、段维勋、金振晓、陈 涛、陈文生、杨秀玲、杨 剑、俞世强），超声科（李红玲），放射科（赵宏亮）

杨剑，Email：13892828016＠163．com