卒中相关性肺炎的诊断及治疗进展

路栋栋 柴文戍



卒中相关性肺炎的诊断及治疗进展

路栋栋 柴文戍

柴文戍 教授

感染是脑卒中患者常见的并发症,常导致住院时间延长,医疗费用增加,增加患者的经济负担,严重影响患者的预后;2003年德国科隆大学附属医院Hilker等[1]首次提出了卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)的概念,近年来,SAP受到各国学者的重视, SAP的定义、危险因素、诊疗和预防策略等方面取得诸多进展。

1 定义

SAP是卒中患者的常见并发症之一,长期以来SAP定义比较笼统。根据2010年《卒中相关性肺炎诊治专家共识》,SAP被定义为原无肺部感染的卒中患者罹患感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症[2];既往还曾有多种术语(例如胸部感染、吸入性肺炎、卒中后肺炎等)来表示卒中并发的下呼吸道感染性疾病(lower respiratory tract infection,LRTI),同时卒中后下呼吸道综合征也被包括在内,其可能符合或不符合肺炎的影像学改变,甚至可能为非感染性(例如吸入性肺炎)。考虑到急性卒中治疗中肺炎的概念被普遍应用和认可,目前缺乏其他替代性公认的术语,卒中肺炎共识(Pneumonia in Stoke Consensus,PISCES)小组推荐采用“卒中相关性肺炎”这一术语。

SAP通常发生于卒中发生后第1周内[3];2014年9月,PISCES小组在英国曼彻斯特对SAP定义达成共识,共识建议用发病的时间限定SAP的定义,推荐SAP作为卒中后7 d内发生的LRTI的专业术语,对于卒中发病7 d以后的住院患者,推荐医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)为诊断术语[4]。

2 危险因素

病情危重是SAP的最重要危险因素,而病情严重主要表现为意识障碍、吞咽困难、误吸和住院时间长等。Hannawi 等[5]研究认为,重症脑卒中患者多存在意识障碍,易发生误吸而导致吸入性感染,而且随着住院时间与卧床时间的延长,医源性感染的危险性随之增加。吞咽障碍也是SAP发生的重要危险因素,据统计, 脑卒中患者吞咽障碍发生率为 40%～80%[6],误吸物多为口腔残留食物、 鼻咽部的炎性分泌物等,其内含有大量的病原微生物, 一旦误吸则会大大增加 SAP 发生率[7]。

另外,年龄、吸烟、APACHEⅡ评分、糖尿病、辅助机械通气、预防性使用抗生素和长期卧床也是SAP常见的危险因素[8];其中年龄和卒中后机械通气是发生SAP的独立危险因素[9],年龄每增加1岁,SAP发生的风险增加1.113倍[10],其与老年人机体免疫功能降低、咳嗽反射灵敏性下降、气道分泌物清除能力下降有关。机械通气患者由于气道与外界直接相通,细菌更容易侵入气道,另外支气管镜检查、吸痰侵入性操作进一步增加了感染机会和风险。吸烟患者呼吸道防御功能下降,糖尿病患者血糖升高及预防性应用抗生素致气道内正常菌群失调等均与SAP的发生相关。此外,能够较好评价病情严重程度的APACHEⅡ评分,是内外科监护病房中感染的预测因素,同时卒中患者部位也与SAP的发生相关,脑干、小脑病变较早出现吞咽障碍,故脑干、小脑卒中早发性肺炎发生的危险性增高,后循环部位的卒中可损伤基底节、下丘脑,进而影响患者吞咽反射调节。有研究表明，脑出血、房颤、使用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂患者更容易发生SAP,且多为早发性SAP,其他危险因素有待进一步研究和临床验证。

3 诊断

目前,国内多根据2010版 《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》,将SAP的诊断标准分为临床诊断和病原学诊断2个方面[2]。

临床诊断是指卒中发生后新出现或进展性肺部浸润性病变,合并≥2个临床感染症状:发热≥38 ℃;新出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重,并出现脓性分泌物,伴或不伴胸痛;肺实变体征,和(或)湿啰音;外周血白细胞计数≥10×109/L或≤4×109/L,伴或不伴核左移。同时排除某些与肺炎临床表现相近的情况如非感染性肺间质病、肺水肿、肺不张、肺结核、肺部肿瘤、肺栓塞、 肺嗜酸性粒细胞浸润及肺血管炎等。病原学诊断通常应用深部咳痰、气管内吸引、 肺泡灌洗、保护性毛刷采集呼吸道标本,并进行细菌定量培养,4种标本分别采用107、106、104、103cfu/ml为诊断阈值。超过阈值浓度生长的细菌判断为病原菌,低于阈值浓度的则认定为定植或污染菌。病原学诊断较临床诊断可提高SAP诊断的准确性,有助于指导针对性抗生素治疗方案的制定,临床工作中普遍采用。

目前国际上现有的肺炎诊断标准包括美国疾病预防控制中心 (Centers for Disease Control and Prevention,CDC)标准和Mann标准;PISCES研究组建议采用改良的CDC标准进行SAP的诊断:依据胸片是否具有典型肺炎表现,将SAP分为确诊的SAP和可疑的SAP。该诊断标准较为实用,有助于SAP早期诊断,但其有效性、可靠性及指导临床治疗(包括抗生素应用) 和改善预后的价值有待于进一步的考证。

非机械通气患者基于CDC标准的诊断标准(改良的CDC标准)

以下3项至少具备1项:(1)发热(>38℃),且无其他明确原因;(2) 白细胞减少(<4×109/L)或增多(> 2×109/L);(3)对于年龄>70岁的老年人,没有其他原因出现意识改变;同时以下4项至少具备2项:(1)新出现的脓痰,或24 h内出现痰液性状改变或呼吸道分泌物增加或吸痰次数增加;(2)新出现或加重的咳嗽或呼吸困难或呼吸急促(呼吸频率>25次/min);(3)肺部听诊发现啰音或爆裂音或支气管呼吸音;(4)气体交换障碍[低氧血症(PO2/FiO2<240),需氧量增加];并且>2次连续胸片至少具有下列表现中任意1项:新出现或进展的持续性浸润性病变、或空洞形成(既往无心肺基础疾病患者,单次胸片具有上述表现任意1项即可)。

4 病原学和耐药性特点

SAP患者由于神经功能受损通常存在意识障碍、咳嗽反射减弱等情况,从而导致自主咳痰困难,气管内吸引、 肺泡灌洗等病原学标本取材也尤为困难, 因此国内外关于SAP的病原学资料较为有限。2011年,Westendorp等[3]的一项meta分析研究显示,SAP与早发HAP和社区获得性吸入综合征的致病菌谱相似,其最常见的致病菌为革兰阴性菌(如肺炎克雷白杆菌、铜绿假单胞菌、 大肠埃希菌和肠杆菌属等)和金黄色葡萄球菌。SAP的致病菌谱特点与卒中患者鼻腔及口咽部的常见定植菌分布大致吻合。

陆媛等[11]对260例SAP患者病原菌分布及抗菌药物耐药情况进行研究发现,病原菌分布以革兰阴性菌为主,占81.82%,比一般肺炎感染中革兰阴性菌所占比例要高[12],其中肺炎克雷白菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、大肠埃希菌等检出率较高,尤其值得关注的是铜绿假单胞菌及鲍氏不动杆菌等条件致病菌占较大比例,且药敏学监测提示多为多重耐药菌(MDROS),多重耐药率约为20.00%。革兰阴性菌对头孢呋辛、头孢西丁等常用抗菌药物耐药率均>50%,而对诺氟沙星、头孢他啶的耐药性检测提示相应耐药率较低。在分离的革兰阳性菌中以金黄色葡萄球菌为主,占9.41%,其也存在耐药情况,但对万古霉素、替考拉宁耐药率较低;真菌的检出率占8.77%,以白色念珠菌和白色假丝酵母菌为主,较其他老年肺炎[13]有所增加。郭伟等[14]对367例SAP患者病原菌及耐药情况进行研究发现,革兰阳性菌占2.18%,以金黄色葡萄球菌为主,并且均为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。

5 治疗

5. 1 综合治疗 主要包括: 积极治疗原发病、维持呼吸道通畅、保证充分的氧合、相关并发症的处理、营养支持治疗和维持水电解质平衡。

5.2 抗生素治疗 脑卒中患者由于意识障碍、吞咽困难常存在持续误吸可能,不仅是口咽部的分泌物,还有吸入鼻腔慢性炎症分泌物、口腔内残留的食物、胃肠道内容物和反流的消化液。因此SAP的诊断一旦确立, 应尽早开始经验性抗生素治疗。初始经验性抗生素治疗方案的选择应该综合考虑宿主因素、SAP发病时间、 药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学/药效学特征以及当地病原流行病学特点等因素。鉴于SAP多于患者入院后数天之内发病,国外有学者提出其初始经验性抗生素治疗可参照早发HAP治疗指南的相关内容[15]。 国内SAP诊治专家共识推荐广谱青霉素-β内酰胺酶抑制剂的复合制剂作为初始经验性抗生素治疗的常用药物,重症患者则首选碳青霉烯类抗生素[2],应尽快通过标本培养和药敏鉴定确定致病原,再根据病原学检查结果采取降阶梯治疗策略。

初始经验性抗生素治疗推荐选用静脉制剂,且疗程一般不超过3～5 d, 期间应在疗效反应和病原学资料的基础上及时调整用药。一旦患者临床症状改善且胃肠道功能正常,可改为口服治疗,平均总疗程7～10 d。如致病菌考虑为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌,应适当延长疗程至10～21 d[2]。

6 预防

SAP的发病原因很多,临床治疗难度较大,直接影响到患者神经功能预后,并可导致患者死亡率升高,因此及时有效的预防干预策略是十分必要的。近年来，临床预防和护理干预等相关研究层出不穷,然而,由于其相关危险因素多, 病理生理机制复杂,虽然部分预防策略已应用于临床实践并取得了较好的效果,但许多预防策略仍存在争议,有待于进一步的研究。目前SAP的预防策略主要包括非药物预防和药物预防。

6.1 非药物预防策略 对卒中患者来说,积极进行临床治疗的同时,预防误吸的护理干预也尤为重要。长期卧床患者,床头抬高30°～45°可有效防止消化道反流引起误吸而导致 SAP,除此之外,安全进食指导、鼻饲护理、排痰护理、加强手卫生和口腔护理也是预防SAP发生的简单有效方法[16]。对所有卒中患者进行吞咽筛查[17],及早发现存在误吸危险的患者,并采取干预措施,可极大限度降低因误吸而引起的肺炎。对机械通气治疗的卒中患者采用标准化的呼吸机相关性肺炎的预防护理措施,加强气道护理,减少细菌定植,可极大限度地降低SAP的发生。对卒中急性期患者进行呼吸肌功能训练,可增强咳嗽功能,提高气道保护能力,有助于降低SAP的发生[18]。此外,早期咽喉部肌肉刺激、吞咽困难训练和间断声门下吸引对于SAP预防也具有积极的意义[19]。

对于存在持续吞咽功能障碍的卒中患者,临床上通常采用鼻饲和经皮内镜胃造瘘术(percutaneous endoscopic gastrostomy,PEG)为患者进行肠内营养。 然而,这2种方法不能避免经口误吸的发生,因此并不能有效预防SAP。近期一项研究对上述2种方法进行系统评价,结果发现PEG 在营养支持的有效性和安全性方面优于鼻饲,但两者在肺炎的发生率方面差异无统计学意义[20]。

6.2 药物预防策略

6.2.1 预防性应用抗生素:目前预防性应用抗生素对预防SAP的临床价值一直以来饱受争议。2012年发表的一项临床研究的荟萃分析显示,预防性应用抗生素可以降低卒中后感染的总体发生率,但并不能降低死亡率[21]。卒中的预防性应用抗生素研究(preventive antibiotics in Stroke Study,PASS)作为此方面首个设计严谨的多中心随机对照试验,共纳入2010～2014年间荷兰30个研究中心内2550例卒中患者, 其结果显示,预防性应用头孢曲松可以降低卒中后感染的发生率,但不能改善卒中患者发病3月的神经功能预后[22]。

总之,目前多项临床研究提示,预防性应用抗生素可降低SAP的风险,但不能改善神经功能预后和死亡率;同时预防性应用抗生素也存在诱导细菌产生耐药性的风险;因此预防性应用抗生素的预防策略至今未被任何权威指南纳入卒中的标准治疗方案。

6.2.2 选择性消化道去污染(SDD):SDD是通过口服或胃管应用不经消化道吸收的抗生素,杀灭口咽部和胃肠道的条件致病性需氧菌,避免其移行和异位,从而预防SAP的发生。迄今为止,仅有一项英国的小样本研究发现SDD可减少卒中患者口咽部革兰阴性需氧菌的定植和SAP的发生率,但对死亡率没有显著影响[23]。SDD对SAP发生率和预后的作用尚有待进一步明确, 目前并不建议在卒中患者中常规应用。

6.2.3 针对误吸理论的药物预防策略:此预防策略旨在提高机体咳嗽反射水平,减少误吸,从而降低SAP的发生,主要药物包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)和抗血小板药物西洛他唑。前者可通过增加血清P物质水平发挥作用,后者也可通过促进局部血液循环,增加P物质和多巴胺水平,起到类似的预防作用。但由于ACEI和西洛他唑均需要较长的时间才能发挥效应,因此两类药物对于卒中急性期的SAP预防价值有限[24]。

6.2.4 针对卒中后免疫功能障碍的药物预防策略:这是目前各国学者研究的热点,主要通过作用于卒中后免疫功能障碍的病理生理机制的不同环节,从而改善机体免疫功能。但目前多处于基础研究或动物实验阶段,其有效性和安全性尚有待进一步的临床试验证实。主要药物有β受体阻滞剂普萘洛尔,另外,糖皮质激素受体拮抗剂(如美服培酮)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂Q-VD-OPH等药物研究也都显示出较好的应用前景。

7 展望

SAP是卒中后严重的并发症,与患者神经功能不良预后和死亡率密切相关。尽管近年来相关研究取得一些进展,但仍有许多问题尚未解决。首先,目前尚缺乏国际公认的SAP诊断标准,另外作为一种特殊类型的HAP,SAP的病理生理机制和临床特点也有待进一步研究,为早期识别高危因素和针对性防治提供指导。预防性应用抗生素、 ACEI及β受体阻滞剂等药物预防策略的作用也需进一步研究和临床验证。

[1] Hilker R,Poetter C,Findeisen N,et al.Nosocomial pneumonia after acute stroke:implications for neurological intensive care medicine[J]. Stroke,2003,34(4): 975-981.

[2] 卒中相关性肺炎诊治中国专家共识组. 卒中相关性肺炎诊治中国专家共识[J]. 中华内科杂志,2010,49(12):1075-1078.

[3] Westendorp WF,Nederkoorn PJ,Vermeij JD,et al. Post-stroke infection:a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Neurol,2011,11: 110.

[4] Recommendations From the Pneumonia in Stroke Consensus Group. Diagnosis of stroke-associated pneumonia[J].Stroke,2015,46(8):2335-2340.

[5] Hannawi Y,Hannawi B,Rao CP,et al.Stroke-associated pneumonia:major advances and obstacles[J].Cerebrovasc Dis,2013,35(5):430-443.

[6] Busti C,Agnelli G,Duranti M,et al.Lung ultrasound in the diagnosis of stroke-associated pneumonia[J].Intern Emerg Med,2014, 9(2):173-178.

[7] 陈方方,胡霞,孔祥锋. 脑卒中相关性肺炎的危险因素及防治[J].临床肺科杂志,2015,20(5):895-897.

[8] 刘莹莹,刘持善，付秀丽，等.脑卒中相关性肺炎的危险因素及临床特点分析[J].山东医药,2012,52(20):60-64.

[9] 周敏,吴文军. 老年脑卒中患者相关性肺炎的危险因素分析[J].中国医药指南,2013,11(33):31-33.

[10]Sui R，Zhang L.Risk factor of stroke-associated pneumonia in Chinese patients[J].Neurol Res,2011,33(5):508-513.

[11]陆媛,徐金富,梁兴伦,等.老年卒中相关性肺炎患者病原菌分布与耐药性分析[J].中华医院感染学杂志,2015,25(3):537-539.

[12]吴静.脑卒中患者医院感染临床现状及病原菌特点分析[J].中华医院感染学杂志,2013,23(9):2054-2056.

[13]刘祖德,吕娟丽,周广军，等.老年肺炎患者病原菌分布与耐药性分析[J].中华医院感染学杂志,2011,21(2):398-460.

[14]郭伟,张杰.卒中相关性肺炎病原菌对呱拉西林/舒巴坦等抗生素的耐药现状调查[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志,2012,17(4):279-282.

[15]Hannawi Y, Hannawi B, Rao CP, et al. Stroke-associated pneumonia: major advances and obstacles[J]. Cerebrovasc Dis,2013,35(5):430-443.

[16]苏善英.集束化护理在预防卒中相关性肺炎中的应用[J].护理实践与研究,2011,8(15)):31-32.

[17]Titsworth WL,Abram J,Fullerton A,et al. Prospective quality initiative to maximize dysphagia screening reduces hospital-acquired pneumonia prevalence in patients with stroke[J]. Stroke,2013,44(11):3154-3160.

[18]Kulnik ST, Rafferty GF, Birring SS, et al. A pilot study of respiratory muscle training to improve cough effectiveness and reduce the incidence of pneumonia in acute stroke: study protocol for a randomized controlled trial[J]. Trials, 2014,15:123.

[19]叶纪录,濮雪华.间断声门下吸引对卒中相关性肺炎的预防作用[J]. 中华急诊医学杂志,2014,23(10):1166-1168.

[20]Gomes CA Jr,Lustosa SA,Matos D, et al.Percutaneous endoscopic gastrostomy versus nasogastric tube feeding for adults with swallowing disturbances [J]. Cochrane Database Syst Rev,2012,3:CD008096.

[21]Westendorp WF,Vermeij JD,Vermeij F,et al. Antibiotic therapy for preventing infections in patients with acute stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev,2012,1:CD008530.

[22]Westendorp WF,Vermeij JD,Zock E,et al. The Preventive Antibiotics in Stroke Study (PASS): a pragmatic randomised open-label masked endpoint clinical trial[J]. Lancet,2015,385(9977):1519-1526.

[23]Gosney M,Martin MV,Wright AE. The role of selective decontamination of the digestive tract in acute stroke[J]. Age Ageing,2006,35(1):42-47.

[24]Shinohara Y. Antiplatelet cilostazol is effective in the prevention of pneumonia in ischemic stroke patients in the chronic stage[J]. Cerebrovasc Dis,2006,22(1):57-60.

辽宁省自然科学基金项目(2014022015 )

121001辽宁省锦州市，锦州医科大学附属第一医院呼吸科

柴文戍，Email:cws1964@163.com

R 563.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.11.004

2016-08-20)