注射用兰索拉唑治疗应激性溃疡所致上消化道出血安全性研究

丁阿亮，于栋伟

（江苏省苏州市中西医结合医院，江苏 苏州 215101）

注射用兰索拉唑治疗应激性溃疡所致上消化道出血安全性研究

丁阿亮，于栋伟

（江苏省苏州市中西医结合医院，江苏 苏州 215101）

目的 探讨注射用兰索拉唑治疗应激性溃疡所致上消化道出血的安全性。方法 回顾性观察医院外科应用注射用兰索拉唑治疗应激性溃疡所致上消化道出血患者67例，对该类患者经静脉内应用兰索拉唑治疗，每次30 mg，每日2次(最多7 d)。研究以出血停止为目标，记录相关实验室参数。结果 对67例患者应用注射用兰索拉唑安全可靠，期间无不良事件发生。结论 67例患者回顾性观察表明，对因应激性溃疡所导致的上消化道出血，每日2次应用注射用兰索拉唑治疗，安全性满意。

注射用兰索拉唑；应激性溃疡；安全性

近50年来，上消化道出血死亡率保持在5%～10%[1]。消化性溃疡是导致该病的主要原因，占总发病的50%左右[2]。应激性溃疡出血一般指重度颅脑损伤后食道、胃和十二指肠的急性出血性黏膜糜烂和出血，也常见于其他严重创伤（包括烧伤）、重大手术，及全身化脓性感染、长期低血压、休克，慢性功能衰竭和其他慢性重症患者，也能见于服用水杨酸制剂、急性酒精中毒、大量或长期应用肾上腺皮质激素的患者。

溃疡出血的药物治疗以保持胃内pH在蛋白酶水解活性被激活范围之上为基础[3]，当胃液pH提升至4时，胃液中脂肪水解活性几乎消除，非口服应用质子泵抑制剂较组胺H2－拮抗剂有更好的疗效[3－5]，注射用兰索拉唑是当前抑制胃酸最有效的静脉用药物，故在临床实践中进行回顾性研究以探讨其安全性很有必要。本研究的基本目的是评估注射用兰索拉唑应用于因应激性溃疡所致上消化道出血患者的安全性，高级目标是评估基于症状体征、肝功能异常及前述治疗目的安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：年龄不低于65岁；严重创伤（颅脑外伤、烧伤、腹部复杂或困难手术等）；合并休克或持续性低血压；严重全身感染；并发多器官功能障碍综合征（MODS）、机械通气长于3 d；重度黄疸；合并凝血机制障碍；长期应用免疫抑制剂与胃肠外营养；1年内有溃疡病史。

排除标准：已发生上消化道出血；曾行胃切除及胃肠吻合术；既往消化性溃疡未愈合；严重肝肾功能不全或丙氨酸氨基转移酶（ALT）／天冬氨酸氨基转移酶（AST）／碱性磷酸酶（ALP）大于正常上限2倍；血尿素氮（BUN）＞40mg／dL或血肌酐（SCr）＞2mg／dL；妊娠、哺乳期妇女，或有怀孕意愿的育龄期女性；血流动力学不稳定；对兰索拉唑等质子泵抑制剂过敏；患有胃肠道恶性肿瘤。

病例选择：选择2012年10月至2014年10月医院外科手术和非手术应激性溃疡所致上消化道出血患者67例。患者病史情况见表1。

表2 患者一般资料

表1 患者病史情况[例(%)，n＝67]

1．2 用药方法

符合纳入条件的患者应用注射用兰索拉唑（江苏奥赛康药业股份有限公司，批号为20140602，规格为每支30mg）30mg，配入0．9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，每日 2次静脉滴注，也可用 0．9%氯化钠注射液或5%葡萄糖液20mL稀释缓慢静脉注射，均不超过7 d，或出血停止后停药。

1．3 研究步骤

进行常规化验检查，包括全血细胞计数、肝肾功能等；测量血压以确定其血流动力学稳定。常规胃镜检查以确认出血原因，进行安全性评估。监测每日血红蛋白(Hb)值，生命体征及血生化均在治疗最后1天再次测量，随时记录用药过程中主客观指标的变化。

记录严重不良事件，包括死亡、危及生命、需延长住院时间、导致永久的或显著的身体残疾以及功能障碍，需进行积极的有针对性的处理以预防这些事件发生或告知患者危险。所有严重不良事件均在24 h内上报，并在监测医生的帮助下，填写特殊的调查报告单。

1．4 安全性分析

所有不良事件均列表，并说明这些不良事件与注射用兰索拉唑是否相关联及关联程度。

2 结果

2．1 一般资料及生命体征

本研究结果显示，患者多为男性，共41例（61．19%），平均年龄为57．8岁，平均体重指数(BMI)为23．2 kg／m2，血压在研究过程中未发生变化。见表2和表3。

2．2 实验室检查

注射用兰索拉唑的治疗过程中，在1个兰索拉唑注射治疗周期内肝功能未改变；而肾功能有不同程度的改善，如SCr从平均37．9 mg／dL降至35．4 mg／dL，BUN从平均1．2mg／dL降至1．1mg／dL。见表4。本研究中，43例患者给予兰索拉唑静脉滴注和19例给予静脉缓慢注射（静脉入壶），5例患者将两者结合。在整个研究过程中，未出现可能与兰索拉唑注射相关的不良事件。

表3 患者基本生命体征变化

表4 患者血液生化学指标变化

3 讨论

上消化道出血的死亡率受发病年龄和其并发疾病影响，而这两者亦是导致死亡的重要潜在因素。出血患者通常不是死于出血本身，而是因其他疾病所致的机体失代偿[6]。通常情况下，上消化道出血的直接原因包括是否存在食管－胃底静脉曲张。通过21份随机对照研究报告的数据，经系统回顾和荟萃分析比较2 915例患者，结果表明，质子泵抑制剂治疗可降低再出血发生率（相对危险度 OR＝0．46，95%CI＝0．33～0．64）和溃疡出血外科手术干预率（OR＝0．59，95%CI＝0．46～0．76），但不降低死亡率（OR＝1．11，95%CI＝0．79～1．57）[7]。

Leontiadis等[8]报道，与皮肤和血管损伤不同，在胃黏膜出血的初期止血过程中，血小板聚集所起作用相当小，胃出血的控制由与凝血系统基本过程相关的机制实现，药物抑制产酸越强，其止血效果越好。质子泵抑制剂提高pH至约6．9，而治疗理想目标是将pH保持在6以上，此促凝过程是最佳的，所形成的血小板凝聚是稳定的，止血的成功与否有赖于对胃内容物pH的控制。多项研究显示，当胃内pH较低时，血小板聚集功能受损且胃蛋白酶的水解被激活，这些都能破坏血小板聚集[9－10]。

一项对超过2 500例急性上消化道出血患者应用H2受体拮抗剂治疗的27项随机临床试验荟萃分析表明，该类药物可降低再出血率、手术率及死亡率，分别达10%，20%，30%[11]，尤其是对那些伴有胃溃疡者。一项比较质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂的荟萃分析中，应用质子泵抑制剂比H2受体拮抗剂可明显缩短出血持续时间和降低复发频率；外科手术率和死亡率比较，两者无统计学差异，只是显示优势更趋向于质子泵抑制剂[12]。

上消化道溃疡出血的患者，黏膜纤溶酶活性增强。抑酸治疗可减少这些已经增强的活性，从而根本地减少消化性溃疡出血[13]。作为新产品上市后的调查报告显示，注射用兰索拉唑能使10%上消化道出血患者1 d内止血，3 d内止血达到83%，而用药7 d后止血达99．7%，说明注射用兰索拉唑能快速止血，亦表明兰索拉唑在需要快速制酸时可能有用，如用于紧急状态时止血。另一项针对上消化道出血患者静脉1日2次应用兰索拉唑30mg共7 d的初步研究显示，18例上消化道出血患者中的16例（88．89%）出血3 d内得到控制[14]。

2004年11月1份有24个研究组、共4 373例患者应用质子泵抑制剂治疗消化性溃疡出血有效性的随机对照试验的荟萃分析显示，质子泵抑制剂治疗不能降低死亡率（OR＝1．01），但能显著降低再出血发生率（OR＝0．49，95%CI＝0．37～0．65）和 手 术 干 预 率（OR＝0．61，95%CI＝0．48～0．78）。来自亚洲的试验报告则认为，质子泵抑制剂治疗明显降低死亡率（OR＝0．35，95%CI＝0．16～0．74），且包括有活动性出血或无显性出血患者（OR＝0．53，95%CI＝0．31～0．91）[15]。这一荟萃分析是之前分析的延续，有超过50%的患者结论相同。

同时，本研究中对血红蛋白也进行了评价。在应用注射用兰索拉唑的治疗过程中，Hb水平上升。如果以Hb水平9．9 g／dL为基准，治疗后可升至10．9 g／dL。可见，无论是临床还是实验室，应用兰索拉唑治疗后，不再发生上消化道出血。在另一些研究中，低Hb水平是再出血的预测因子之一[16]，几个实验室指标对该项研究也进行了检验。使用兰索拉唑7 d不影响肝功能，肾功能指标在治疗过程中略有升高，而这些条件均符合上消化道出血的止血水平。

综上所述，本研究中67例由应激性溃疡所致的上消化道出血患者经内镜观察结果表明，静脉内1 d 2次应用兰索拉唑治疗，患者耐受性良好且疗效满意。作者简介：丁阿亮（1981－），男，江苏盐城人，大学本科，主治医师，研究方向为重症医学，（电子信箱）441474088＠qq．com；于栋伟（1967－），男，江苏丹阳人，大学本科，主任药师，研究方向为临床药学、药事管理，本文通讯作者，（电子信箱）yaw1120＠sina．com。

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1006-4931(2016)06-0023-03

2015－08－16)