噻托溴铵替代ICS/LABA治疗极重度频繁发作COPD疗效的回顾性分析

陈丽珺 王倩 赵明栋 田婵婵



·论著·

噻托溴铵替代ICS/LABA治疗极重度频繁发作COPD疗效的回顾性分析

陈丽珺 王倩 赵明栋 田婵婵

目的探讨噻托溴铵策略性替代ICS/LABA治疗极重度慢性阻塞性肺疾病 ( COPD表型为C型或D型)的临床疗效。方法根据入组标准和排除标准选取2010年1月至2014年1月在我院进行治疗的COPD患者88例， 38例患者选择停用ICS/LABA，换用噻托溴铵治疗(噻托溴铵组)；50例患者选择继续使用ICS/LABA治疗(ICS/LABA组)，观察并比较两组患者治疗前后1年的COPD年急性加重次数、年住院次数、肺功能下降速率(FEV1的下降速率)。 结果两组患者入组时在性别、年龄、COPD患病时间(年)、吸烟时间(年)、是否戒烟、肺功能(FEV1、FEV1/预计值%、FVC、FEV1/FVC%)、过去1年急性加重次数及住院次数方面差异无统计学意义(P>0. 05)，具有可比性。与1年前相比，噻托溴铵组年急性加重次数及年住院次数明显减少(P<0.05)，肺功能下降速率明显下降(P<0.05)。1年后噻托溴铵组患者年急性加重次数、年住院次数及肺功能下降速率均明显低于ICS/LABA组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论对于极重度COPD(慢性阻塞性肺疾病表型为C型或D型)患者，噻托溴铵的疗效优于ICS/LABA，可以降低肺功能下降速率、减少急性加重及住院次数。

噻托溴铵； 肺疾病，慢性阻塞性； 吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂； FEV1

在世界范围内，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstrctive pulmomary disease, COPD)是导致人类死亡及健康状况不佳的重要原因之一[1-2]。COPD的长期治疗目标为防止疾病进展、预防和治疗急性加重、降低病死率[3]。2013年西班牙指南[4]明确指出对于极重度C型(肺气肿表型)及D型(慢支表型)的COPD患者，均首选吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂(inhaled corticosteroids/long-acting beta2-agonists, ICS/LABA)联合长效抗胆碱能药(Long-acting anticholinergics, LAMA)治疗。此外，慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)2015指南仍推荐对稳定期极重度COPD患者应用ICS/LABA或LAMA控制症状及减少急性加重次数[5]。然而GOLD 2015指南并没有制定ICS/LABA或是LAMA哪个应优先选用，哪种药物更有效。值得注意的是，近年来研究数据表明，吸入ICS/LABA复合制剂可增加COPD患者肺炎风险[6]。吸入LAMA不仅不增加心血管事件[7]，而且能明显改善患者的生活质量,减少急性加重的风险及住院次数[8]。那么，对于极重度COPD患者，根据COPD表型策略性的选择用药是否具有一定的临床意义呢？本研究对噻托溴铵策略性替代ICS/LABA治疗极重度COPD(表型为C型或D型)频繁发作效果进行回顾性分析。

资料与方法

一、研究对象

搜集2010年1月到2014年1月在宜昌市第二人民医院呼吸内科进行治疗的COPD患者。纳入标准：①年龄≥40岁；②吸烟史≥10年；③符合GOLD2015诊治指南中稳定期极重度COPD的C组/D组诊断标准，且COPD表型分型符合COPD西班牙指南中C型(肺气肿表型)或D型(慢支表型)的患者；④COPD急性加重每年≥4次；⑤噻托溴铵组患者噻托溴铵( 思力华，德国勃林格殷格翰公司，18 μg，每天1吸) 替代ICS/LABA至少3个月(噻托溴铵使用3个月后如停用，患者后续继续使用ICS/LABA或停用一切COPD稳定期相关药物)，且噻托溴铵使用前后随访≥1年。排除标准:①合并哮喘、 过敏性鼻炎、 过敏性疾病；②血嗜酸性粒细胞计数≥600 个/mm3；③合并较严重心、 肝、 肾等脏器病变患者；④合并血液系统和神经系统疾病患者；⑤合并青光眼、前列腺肥大；⑥妊娠期或哺乳期女性患者；⑦对抗胆碱能药物不耐受，对噻托溴铵过敏； ⑧合并α-抗胰蛋白酶不足；⑨噻托溴铵使用前后随访时间不足1年[9-10]。收集符合上述纳入标准和排除标准的COPD患者的一般临床资料(例如性别、年龄、吸烟时间、COPD患病时间、是否戒烟、FEV1、FVC、FEV1/预测值%、FEV1/FVC%、年急性加重次数、年住院次数、肺功能下降速率)。所有患者在这1年当中出现急性加重时，给予相应治疗包括β2受体激动剂、茶碱类、短效抗胆碱能、抗感染药物等常规药物的急性期治疗，待病情控制后继续原治疗方案。

根据入组和排除标准，COPD稳定期患者，有88例为规范化使用ICS/LABA基础上COPD急性加重每年≥4次，仅有38例患者策略性替换ICS/LABA至少3个月，且换药前后随访1年间资料完全。38例患者选择停用ICS/LABA，换用噻托溴铵治疗(噻托溴铵组)，50例患者选择继续使用ICS/LABA治疗(ICS/LABA组)。

二、研究方法

观察并比较两组基线资料的差异性、噻托溴铵组治疗前后1年及两组患者治疗后1年的COPD急性加重次数、住院次数、FEV1下降速率的变化。

三、统计学方法

结 果

一、 两组一般资料比较

噻托溴铵组患者38例，男25例，女13例，年龄54～73岁，平均(63.00±4.57)岁。ICS/LABA组年龄50例，男 26例，女24例，年龄50～77岁，平均(62.72±6.86)岁。两组患者在性别、年龄、吸烟时间、COPD患病时间、是否戒烟、FEV1、FVC、FEV1/预测值%、FEV1/FVC%、年住院次数、年急性加重次数方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

二、1年前后噻托溴铵组各项评估指标的比较

噻托溴铵组1年前后的肺功能下降速率、年住院次数及年急性加重次数相比较，P<0.05，有统计学差异，见表2。

表1 噻托溴铵组与ICS/LABA组1年前一般临床资料指标的比较

项 目噻托溴铵替换ICS/LABA治疗1年前噻托溴铵替换ICS/LABA治疗1年后P值FEV1下降速率(ml/年)42.47±6.4937.97±7.460.0031年的急性加重次数6.29±1.045.39±1.330.0021年的住院次数4.97±0.884.45±0.980.033

三、1年后两组各项评估指标的比较

噻托溴铵组及ICS/LABA组1年后的肺功能下降速率、年住院次数及年急性加重次数相比较，P<0.05，有统计学差异，见表3。

表3 噻托溴铵组与ICS/LABA组1年后肺功能下降速率、年住院次数及年急性加重次数比较

讨 论

COPD被称为是呼吸道疾病中最“不动声色”的隐形杀手[11]，是一种以气道受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，是可以预防和治疗的疾病[12-20]。由于机体自身防御和免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，COPD常反复发作，其患病率、病死率高，社会经济负担重， 已成为重要的公共卫生问题。 延缓肺功能下降的速度、降低患者急性加重风险、减轻患者临床症状对提高COPD患者的生存率、降低住院率尤为重要。

目前，LAMA与ICS/LABA是 2015年全球策略中治疗极重度COPD的推荐药物。作为极重度COPD的用药,除了扩张支气管的作用外,其长期效果及长期应用的安全性更值得关注。许多研究证实，噻托溴铵能改善肺功能的 FEV1的下降率，缓解临床症状，减少急性加重次数[7,21]。在最近的循证医学分析中，1篇Meta分析总结2014以前的多项随机对照组试验(randomized controlled trial, RCT)发现噻托溴铵比安慰剂能明显改善患者的生活质量，减少急性加重的风险及住院次数[8]。在之前的研究中，2004年，O′Donnell等[22]发现吸入噻托溴铵可以持续改善肺在静息及运动中的过度通气状态,改善潮气量及分钟通气量，减轻呼吸困难症状,提高夜间睡眠的氧饱和度及患者运动耐量。2006年，Dusser等[23]的研究证明了噻托溴铵能够降低COPD 急性加重的风险。Santus等[24]观察吸入噻托溴铵对稳定期患者肺过度充气的COPD影响,在同一年发现除了FEV1外，用力肺活量、深吸气量和功能残气量等指标均有明显改善。2009年，Decramer等[25]研究发现噻托溴铵可以改善COPD患者SGRQ分数,并且在改善健康状态方面优于溴化异丙托品和安慰剂。这些现象也大多在2009年发表在NJEM上的UPLIFT研究结果中得到验证。UPLIFT研究是迄今为止有关COPD研究持续时间最长的临床研究。研究结果表明,持续使用噻托溴铵4年可显著稳定改善患者健康相关生活质量,并始终保持SGRQ评分在基线之上,显著减少急性加重发作次数及相关住院风险,显著降低患者死亡风险。2010年，再次分析UPLIFT研究结果，噻托溴铵有被推荐为COPD长期维持治疗中首选药物的趋势[26]。

长期规范化吸入ICS/LABA也可以改善COPD患者肺功能、减少急性加重次数、缓解呼吸困难、提高生活质量。然而，有数据显示，吸入ICS/LABA可增加COPD患者肺炎风险加[27]，确切的机制仍不明确，但可能与吸入性皮质激素在肺内达到局部高浓度，导致免疫抑制效应，增加了肺炎发生的风险[28]。加拿大一项研究发现使用 ICS 的COPD患者肺炎发生率较正常人群高1.7倍，并且增加了30 d内肺炎的病死率[29]。Meta分析发现在稳定期COPD 中，使用ICS的患者相对于无激素治疗方案的患者，肺炎的相对风险为1.34[95%]可信区间 (CI)为1.03～1.75[30]。最近的一项实验比较了COPD患者在只使用吸入性噻托溴铵与使用 ICS/LABA显示：在2年多的时间里综合疗法要比单一疗法的肺炎危害多 (增加94%的相关风险)[31]。

有鉴于此，我们是不是可以作出这样的假设：对于极重度频繁发作的COPD患者(COPD表型为C型或D型)，LAMA是不是比ICS/LABA更有优势呢？据此假设，本研究回顾性分析噻托溴铵策略性替换ICS/LABA治疗极重度COPD(表型为C型或D型)频繁发作，对患者肺功能、住院次数及COPD急性加重次数的影响。研究结果显示噻托溴铵组与ICS/LABA组相比，年急性加重次数及年住院次数明显减少，肺功能下降速率明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。简而言之，对于极重度COPD(表型为C型或D型)频繁发作患者，噻托溴铵的疗效优于ICS/LABA。

综上所述，本研究结果再现COPD治疗表型论治与严重程度论治结合的重要性，并与COPD西班牙治疗指南遥相呼应。噻托溴铵对极重度COPD(COPD表型为C型或D型患者似乎是一个不错的选择，可能为慢性呼吸道疾病患者的治疗提供新的思考方向。此外本研究具有一定的局限性。一方面，由于时间短，其长期用药的安全性及依从性有待深入研究，药物的安全性及依从性对达到COPD远期目标非常重要。另一方面，未研究噻托溴铵对患者合并症的影响，合并症也是 COPD的评估指标之一，由于COPD患者的合并症较多，种类繁琐，与生活质量方面评估有交叉重叠，影响程度目前还没有统一的量化标准，故比较起来较困难，本研究入组的患者均无并发症。基于上述原因有待更多的研究来证实噻托溴铵的良好的应用前景。

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(本文编辑：王亚南)

陈丽珺，王倩，赵明栋，等. 噻托溴铵替代ICS/LABA治疗极重度频繁发作COPD疗效的回顾性分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(5)： 528-532.

ZhaoMingdong,Email:zhaomdd@163.com

Objective To explore the therapeutic effect of Tiotropium as a replace therapy to ICS/LABA for patients of very severe chronic obstructive pulmonary disease with frequent exacerbator. Methods From January 2010 to January 2014, 88 patients were recruited in the retrospective analysis. 38 patients choose to use tiotropium instead of ICS/LABA, and the other 50 patients prefer to continue using ICS/LABA. Number of exacerbations, hospitalizations and lung functions of patients belonging to 12 months before starting replacement treatment were compared with those of 12 months after starting replacement treatment. Results There were significant differences of pulmonary function between before and after of Tiotropium replacing ICS/LABA treatment (P>0.05). The replacement of Tiotropium significantly reduced the number of hospitalizations and exacerbations (P<0.05). Conclusion Our study has suggested that, for patients with poorly controlled COPD，especially for patients of very severe chronic obstructive pulmonary disease with emphysema or chronic bronchitis predominant and frequent exacerbator, despite of using ICS/LABA, the replacement of tiotropium to standard care may be beneficial.

Tiotropium; Chronic obstrctive pulmomary disease(COPD); Inhaled corticosteroids/long- acting beta2-agonists(ICS/LABA); FEV1

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.05.013

443000 宜昌，宜昌市第二人民医院呼吸内科

赵明栋, Email: zhaomdd@163.com

R563

A

2015-11-17)

Therapeutic effect of Tiotropium as a replace therapy to ICS/LABA for patients of very severe chronic obstructive pulmonary disease with emphysema or chronic bronchitis predominant and frequent exacerbatorChenLijun,WangQian,ZhaoMingdong,TianChanchan.DepartmentofRespiratory;theSecondePeople′sHospitalofYichang,Yichang443000,China