努力提高幽门螺杆菌根除率(三)

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(200001)



·特约文稿·

努力提高幽门螺杆菌根除率(三)

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(200001)

幽门螺杆菌； 根除率； 多药耐药相关蛋白质类； 耐药率； 药物敏感试验； 非铋剂四联疗法； 序贯疗法； 伴同疗法； 混合疗法； 铋剂； 铋剂四联疗法； 列线图； 质子泵抑制剂； CYP2C19基因多态性； 个体化治疗； 补救治疗

第三部分 借鉴国际共识，探讨适合我国国情的 根除幽门螺杆菌方案

自2012年第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识会议[1]以来，国际上发表了3个重要的幽门螺杆菌(Hp)感染处理共识报告，这些共识报告分别是：《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》[2]、《多伦多成人幽门螺杆菌感染治疗共识》[3]和最近已在互联网上预发表的《幽门螺杆菌感染的处理：Maastricht V/Florence共识》[4]。第一个共识强调了Hp胃炎是一种传染性疾病，Hp胃炎相关消化不良是一种器质性疾病，根除Hp可作为胃癌的一级预防措施，因此其内容主要与根除指征相关，而后两个共识的主要内容均与根除治疗相关，是本文借鉴的重点。此外，《Helicobacter》杂志主编、美国Graham教授(上述共识的主要参加者之一)有独立于上述共识外的观点[5-6]，也作为重要参考。

一、《多伦多成人幽门螺杆菌感染治疗共识》要点

1. 各种方案根除治疗的疗程均推荐14 d：随着Hp耐药率的上升，目前使用的根除方案经验治疗7 d 或10 d疗程的根除率已很难达到良好级[按意向治疗(ITT)分析根除率90%～94%]。若干研究显示，与10 d疗程相比，14 d疗程的根除率可提高5%～12%。延长疗程提高根除率的幅度取决于根除方案的组成、Hp耐药率等因素。

2. 非铋剂四联方案：非铋剂四联方案[质子泵抑制剂(PPI)+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑]根据给药方法不同可分为序贯疗法、伴同疗法和混合疗法。克拉霉素、甲硝唑单一耐药或均耐药(双重耐药)降低序贯疗法的根除率；克拉霉素和甲硝唑双重耐药降低伴同疗法的根除率。共识不推荐序贯疗法作为初次或补救治疗方案(即完全放弃序贯疗法)，仅推荐伴同疗法可作为一线治疗方案，未提及混合疗法。

3. 含铋剂四联方案：经典含铋剂四联方案(铋剂+PPI+四环素+甲硝唑)可作为一线和三线治疗方案。如一线方案为经典铋剂四联方案，三线治疗仍可使用该方案，但甲硝唑剂量应优化(加大剂量至1.5～1.6 g/d)。铋剂+PPI+阿莫西林+克拉霉素或左氧氟沙星组成的铋剂四联方案可作为经典铋剂四联的替代方案。

4. 含左氧氟沙星的方案：含左氧氟沙星的方案作为二线治疗方案，在左氧氟沙星耐药率低的地区使用三联疗法(PPI+阿莫西林+左氧氟沙星)，耐药率高的地区使用四联疗法(PPI+铋剂+阿莫西林+左氧氟沙星)。

5. 含利福布汀的方案作为四线治疗方案：仅在3次治疗失败后考虑使用含利福布汀的方案根除Hp。

6. 微生态制剂作为辅助治疗：不推荐在根除治疗中出于减轻不良反应或增加根除率的目的而常规加用益生菌。

二、《幽门螺杆菌感染的处理：Maastricht V/Florence共识》要点

1. 根除治疗的疗程：共识强调目前推荐的所有根除Hp方案的疗程应延长至14 d，除非更短疗程(10 d)被证明有效。

2. 经验治疗的抗菌药物选择：人群中Hp耐药率、个体相关抗菌药物应用史、Hp根除治疗史等是经验治疗选择抗菌药物的重要依据。克拉霉素和左氧氟沙星原则上不应重复使用。

3. 非铋剂四联方案优选伴同疗法：共识强调，克拉霉素或甲硝唑单一耐药降低序贯疗法的根除率；克拉霉素和甲硝唑双重耐药降低序贯疗法、混合疗法和伴同疗法的根除率，对伴同疗法的影响相对较小。但当克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>15%时，即使伴同疗法也难以取得良好效果，因此也不予推荐。

4. 含铋剂四联方案成为主要的根除方案：在克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>15%的地区，共识不再推荐非铋剂四联方案，推荐的一线、二线和三线经验治疗方案均是含铋剂四联方案，这与我国2012年Hp处理共识推荐的方案很类似。铋剂有直接杀灭Hp的作用，不会产生耐药，可额外提高耐药菌株的根除率[7]，短期使用有良好的安全性[8]，这些均是共识强烈推荐含铋剂四联方案的理由。

5. PPI的选择：抗菌药物在酸性环境中难以充分发挥作用，因此所有根除Hp方案中均含有抑制胃酸分泌的PPI。选择作用稳定、疗效高、受细胞色素P450酶2C19(CYP2C19)基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高根除率。

6. 药敏试验：根除Hp是选择经验治疗还是基于药敏试验治疗主要取决于经验治疗的根除率。经验治疗根除率下降，药敏试验势必受到重视。共识再次强调，当地区克拉霉素耐药率>15%时，如不进行药敏试验，应放弃PPI-克拉霉素三联疗法；二线治疗失败后，推荐行药敏试验或经验治疗。

三、提议我国宜推荐的根除Hp方案

1. 根除治疗的疗程：除非Hp不耐药，否则目前推荐的经验治疗方案10 d疗程根除率均难以达到90%(ITT分析)。因此尽可能将疗程延长至14 d是合适的选择。但鉴于我国Hp耐药率可能存在显著的地区差异，如能证实当地某些方案10 d疗程的根除率接近或达到90%，可选择10 d疗程。基于药敏试验结果治疗的疗程究竟是采用10 d还是14 d，取决于10 d疗程的根除率是否能达到≥90%。

2. 根除方案：上文已提及，《多伦多成人幽门螺杆菌感染治疗共识》和《幽门螺杆菌感染的处理：Maastricht V/Florence共识》均强调了在Hp高耐药率地区(克拉霉素耐药率>15%或克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>15%)推荐含铋剂四联方案，包括经典含铋剂四联方案和非经典含铋剂四联方案。我国2012年Hp处理共识已推荐了5种含铋剂四联方案，基于近年研究结果还可以拓展2种方案(PPI+铋剂+阿莫西林+甲硝唑和PPI+铋剂+阿莫西林+四环素)[9-11]。这些方案的组成和疗效见表1。除非有铋剂使用禁忌或已知属于低耐药率地区，经验治疗根除Hp应尽可能使用含铋剂四联方案。

表1 推荐的7种含铋剂四联方案的抗菌药物组成、疗效和不良反应率

注：①方案编号1～5已在我国2012年Hp处理共识中被推荐，6、7为新增方案；②疗效按Graham提出的报告卡分级，C：根除率85%～89%，B：根除率90%～94%；③增加甲硝唑剂量至1.5～1.6 g/d或增加呋喃唑酮剂量至0.3 g/d，可提高疗效，但不良反应率相应增加；④延长疗程至14 d可提高疗效；⑤克拉霉素或左氧氟沙星应用原研药可提高疗效，但费用增加

3．如何划分一线、二线和三线治疗方案：在兼顾安全性和费用的前提下，应尽可能将疗效高的方案用于一线治疗，这是Hp根除治疗方案选择的原则。我国2012年Hp处理共识提出，推荐的5种方案均有较高的根除率，其他方面则各有优缺点，难以划分一线、二线方案；具体操作可根据药品的可获得性、费用、潜在不良反应等因素综合考虑，选择一种方案作为初次治疗，如失败，可在剩余方案中选择一种进行补救治疗。

目前推荐的含铋剂四联方案已增至7种，如果再不划分一线、二线和三线治疗方案，多数临床医师，包括不少消化专科医师，将难以正确选择根除方案。

国际共识一般推荐含左氧氟沙星的方案作为二线治疗方案，据此可将这一方案固定为二线方案，其余6种方案均可作为一线方案，选择原则见上文。三线方案的选择原则同上，但必须参考患者已使用过的一线和二线方案：克拉霉素和左氧氟沙星不能重复使用；重复使用甲硝唑需优化剂量(增加至1.5～1.6 g/d)，已使用过优化剂量者则不应再选用甲硝唑。

4. 基于药敏试验结果选择方案：随着Hp耐药率的上升，药敏试验应受到重视[5]。但由于目前的经验治疗仍能克服耐药和药敏试验本身的局限性，国际共识和权威专家对其评价和推荐不一[3-6]。笔者认为，如有条件，不论一线、二线还是三线治疗均可考虑行基于药敏试验(克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星)的个体化治疗，但其作用可能有限。

(全文完)

1 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组; 刘文忠, 谢勇, 成虹, 等. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 胃肠病学, 2012, 17 (10): 618-625.

2 Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al; faculty members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report onHelicobacterpylorigastritis[J]. Gut, 2015, 64 (9): 1353-1367.

3 Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for the Treatment ofHelicobacterpyloriInfection in Adults[J]. Gastroenterology, 2016, 151 (1): 51-69.

4 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management ofHelicobacterpyloriinfection - the Maastricht V/Florence Consensus Report[J/OL]. Gut, 2016, Oct 5. [Epub ahead of print].

5 Graham DY, Dore MP.Helicobacterpyloritherapy: a paradigm shift[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2016, 14 (6): 577-585.

6 Graham DY, Laine L. The TorontoHelicobacterpyloriConsensus in Context[J]. Gastroenterology, 2016, 151 (1): 9-12.

7 Dore MP, Lu H, Graham DY. Role of bismuth in improvingHelicobacterpylorieradication with triple therapy[J]. Gut, 2016, 65 (5): 870-878.

8 Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, et al. Adverse events with bismuth salts forHelicobacterpylorieradication: systematic review and meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14 (48): 7361-7370.

9 Zhang W, Chen Q, Liang X, et al. Bismuth, lansoprazole, amoxicillin and metronidazole or clarithromycin as first-lineHelicobacterpyloritherapy[J]. Gut, 2015, 64 (11): 1715-1720.

10 Liang X, Xu X, Zheng Q, et al. Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistantHelicobacterpyloriinfections in a prospective study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11 (7): 802-807.

11 Lv ZF, Wang FC, Zheng HL, et al. Meta-analysis: is combination of tetracycline and amoxicillin suitable forHelicobacterpyloriinfection? [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (8): 2522-2533.

(2016-11-10收稿)

Strive to Improve the Eradication Rate ofHelicobacterpylori: Part Ⅲ

LIUWenzhong.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200001)

Helicobacterpylori; Eradication Rate; Multidrug Resistance-Associated Proteins; Resistance Rate; Drug Susceptibility Testing； Non-Bismuth Quadruple Therapy; Sequential Therapy; Concomitant Therapy; Hybrid Therapy; Bismuth; Bismuth Quadruple Therapy; Nomogram; Proton Pump Inhibitor; CYP2C19 Genotypic Polymorphism; Tailored Therapy； Rescue Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.11.001