重视活血化瘀类中药在EDED领域的研究

戴继灿李兰群裴晓华李曰庆

1. 上海交通大学医学院附属仁济医院（上海 200001） 2. 北京中日友好医院3. 北京中医药大学附属第三医院 4. 北京中医药大学附属东直门医院

·专家述评·

重视活血化瘀类中药在EDED领域的研究

戴继灿1李兰群2裴晓华3李曰庆4

1. 上海交通大学医学院附属仁济医院（上海 200001） 2. 北京中日友好医院3. 北京中医药大学附属第三医院 4. 北京中医药大学附属东直门医院

阴茎勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，简称ED）是影响男性性生活质量的常见疾病，国、内外流行病学资料显示[1,2]，在有性生活人群中，ED的发生率高达39.4%，且随伴发疾病以及年龄而增加。因此，随着我国逐步进入老龄化社会，ED患病人数呈现上升态势。

一、EDED治疗领域现状

目前治疗ED的方法以口服药物治疗应用最广泛，临床一线最常用的口服西药为5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i），虽然该类药对多数ED患者有效，但疗效也受ED病情及病因的制约，对中度ED患者，其疗效为70%～80%，对重度ED患者，则仅有40%，对心因性ED患者，其疗效可达90%，但对神经性ED患者，其疗效只有40%左右[3-5]，总体而言，PDE5i只能让65%～70%患者成功完成性交[6]，作为化学合成药物，它存在一些使用禁忌证，同时其副作用也不容低估，对三种PDE5i（西地那非、伐地那非和他达那非）10年间在心血管事件和死亡发生率的报道进行统计分析发现[7]，三种药共发生不良事件26 451例，其中，死亡病例数为2 181例（8.2%），心血管事件病例数为3 162例（12%）。因此，该类最常用的ED治疗药物存在对部分患者疗效欠佳，甚至严重副作用，且对身体状况无法象中药一样进行整体调整而阻止和延缓ED病情进展（ED一般被认为是机体全身整体状况的局部体现）等缺点[3]。其它治疗方法如，阴茎海绵体局部注射药物、物理真空负压吸引、手术治疗等也存在一些缺陷，使得其应用受到限制[8]：如阴茎海绵体局部注射药物治疗，存在用药不便、局部疼痛、易于出现异常勃起及海绵体纤维化等局限和副作用；物理真空负压吸引治疗存在阴茎疼痛、麻木和射精延迟等副作用，并且阴茎为被动的静脉充血，导致阴茎头发凉，可影响性生活双方感觉；手术治疗的主要方法为阴茎假体植入，存在手术本身创伤及其不可逆性、费用高昂、机械故障、感染等潜在风险，且手术成功与否，受手术条件和医生的手术技能影响。中医药天然、多靶点的作用优势及对人体整体调节的作用特点，使得药物治疗能在对身体整体调节的基础上，既解决存在的原发疾病病理，同时又改善存在的其他性功能方面问题（如ED伴随早泄、性欲低下等），所以从中医药角度出发，寻找更安全有效的ED干预方案，成为临床ED治疗亟待解决的问题。

中医理论认为[10,11]，ED发病的基本病机是肝郁肾虚，痰热血瘀，痰热是ED的启动病机，肝郁是ED的病机特点，肾虚是ED的主要病机，血瘀是ED的病理趋势；导致ED的病因多可导致瘀血发生，因瘀血阻于宗筋络脉，导致宗筋失养，难以充盈最终发展为ED。对“久病则瘀”“久病入络”等慢性疾患的治疗与调理是中医的优势所在，活血化瘀法不仅是治疗血瘀证总则，在ED临床治疗中也具有显著优势，贾氏认为[12]，ED的治疗，有血瘀见证者，用活血化瘀法自然对证，即使无明显血瘀征象，由于ED病程迁延，也必然累及血脉，导致脉络瘀阻不畅，故ED治疗常以活血立法，或以其他治法为主，佐以活血化瘀。活血化瘀治疗ED方剂很多[13-16]，张二峰等[13]用血府逐瘀口服液，通过活血化瘀，疏肝理气治疗ED，总有效率达94.12%，王智慧等[14]用少腹逐瘀汤加减治疗糖尿病ED患者60例，通过活血化瘀、健脾补肾、安神等作用，从心、肝、脾、肾四经调节，使宗筋作强，阳事能举。韩旭等[15]通过加味桃红四物汤治疗良性前列腺增生伴ED，治疗组在常规西药治疗前列腺增生基础上，加用加味桃红四物汤，对照组给予常规西药加安慰剂治疗，4周后观察2组国际勃起功能指数（IIEF-5）评分，存在显著统计学差异，治疗组和对照组总有效率分别为75.47 %和24.53 %。吴向梅等[16]用加味桃红四物汤联合凯时治疗糖尿病ED患者，结果表明凯时治疗糖尿病ED患者具有良好效果，加味桃红四物汤与凯时具有协同作用，可见活血化瘀法在ED中医治疗中的地位十分重要。在活血化瘀众多方法中，血府逐瘀汤是最具代表性方剂之一。该方不仅被广泛应用于多种疾病血瘀证的治疗[17]，也广泛用于ED的治疗[12,13]。该方源自清代名医王清任所著《医林改错》。全方由桃仁（炒）、红花、赤芍、川芎、枳壳（麸炒）、柴胡、桔梗、当归、地黄、牛膝、甘草等组成，既可活血化瘀，又能疏肝理气。方中当归、川芎、赤芍、桃仁、红花活血祛瘀而通血脉。柴胡、桔梗与枳壳、牛膝配伍，一升一降，和赤芍、甘草疏肝解郁，调畅气机，行气活血。生地“逐血痹”，“凉血消淤”，养阴而润血燥。全方立足于“活血”与“行气”，诸药共奏理气活血、化瘀通络之功，故能取得较好的ED治疗疗效。

二、活血化瘀类中药在EDED领域研究现状与展望

活血化瘀法在ED治疗的中医理论和临床实践中被充分肯定，但由于缺乏现代医学细胞分子机理研究及相关证据，阻碍了疗效分子机制的彻底阐明，进而影响其疗效优化及国际化推广[12-16]。

中医基础研究认为血瘀证病变的中心环节是血管内皮细胞功能的变化[18]，现代医学大量研究也验证了血管内皮细胞功能与ED间的密切关系[19]（图1A1A）。见之于临床多种疾病的血瘀证，血管内皮细胞损伤为其共同病理基础，以血管内皮细胞为纽带，血瘀-内皮细胞功能-ED三者间存在紧密联系[10,11,13,17,18]（图1B1B）。虽然基础及临床研究已经显示，活血化瘀法具有保护和修复内皮细胞功能的作用，但过往中药调节阴茎海绵体内皮细胞功能的研究多集中在单味中药提取的单体[20]，这些单体与传统意义上中药复方的作用机制研究尚有距离。近来，有人报道[21]了活血化瘀法可提高阴茎海绵体内皮细胞功能，有效地改善血管性ED病情，但研究所用模型不是基于病证结合的血瘀证模型，研究策略与传统意义上方证对应的中药治疗也有差距。其他更多活血化瘀法对血管内皮细胞影响的研究则见于心血管系统等其它疾病[22-24]：魏立强等[22]通过芪丹通脉片对血瘀证动物模型干预，检测血液循环内皮细胞（CEC）数量和血液流变学变化，观察大鼠降主动脉血管内皮细胞超微结构变化，发现芪丹通脉片对血管内皮细胞具有保护作用；薛忠文[23]观察参芍口服液对冠状动脉粥样硬化模型大鼠主动脉血管内皮细胞相关指标影响，发现其可通过降低血管内皮细胞粘附分子（VCAM-1）和细胞间粘附分子（ICAM-1）表达，缓解冠状动脉粥样硬化性病变；在细胞形态、结构和功能方面，高冬等[24]研究血府逐瘀汤含药血清可以提高内皮源性的胞内、胞外NO浓度及eNOS表达，改善内皮细胞功能，并通过上调血管内皮生长因子-血管内皮生长因子受体2（VEGF- VEGFR2）通路来促进血管新生。这些研究均提示活血化瘀法对血管内皮细胞有保护作用。

图1 阴茎勃起与内皮细胞功能关系A：内皮细胞在阴茎勃起功能障碍发病机制中的作用；B：内皮细胞-血瘀-勃起功能障碍三者关系图

在临床上，运用中医药治疗ED的报道，多基于传统中医理论和个人经验的ED治疗方案，但符合现代医学要求的临床和基础研究案例并不多[9]，要进一步优化疗效，加快中医中药尤其是活血化瘀类药物在ED领域的推广应用，我们必须在下述领域开展进一步工作：

1. 开展病证结合的动物模型研究。研究活血化瘀法通过不同路径保护和改善血管内皮细胞功能，但由于缺乏较好的病证结合的血瘀证ED动物实验模型，对活血化瘀类药物在血瘀证ED阴茎海绵体内皮细胞功能修复方面作用机制研究受到限制。建立稳定的、符合病证结合的动物模型是开展进一步研究的基础。

2. 开展活血化瘀类中药复方在血瘀症ED中的研究。有关活血化瘀类药物单体提取的研究已经见诸于文献，但活血化瘀法指导下的中医复方对血瘀证ED阴茎海绵体内皮细胞功能的修复调节，目前尚未见文献报道，而临床中这类药物应用和报道较多，有必要开展多中心临床和相应的基础研究。

3. 建立血瘀症三维细胞培养体系。利用现代三维培养技术建立病证结合的内皮细胞培养体系，可较好地在体外模拟体内复杂细胞微环境，再现细胞-细胞间，细胞基质间相互作用，使其更贴近血管内皮细胞生理或病理生理代谢特性，细胞层面的病证结合新模型的建立，将为为探讨活血化瘀法（血府逐瘀汤）对血瘀证ED阴茎海绵体内皮细胞功能修复的机制提供了可能。

4. 加强活血化瘀类药物对阴茎海绵体内皮细胞信号调控的研究。在临床研究中，不仅有报道血管内皮细胞功能相关指标（sVCAM-1、NO）可用于临床ED患者的病情预测及疗效评估[28]，而且发现活血化瘀法（血府逐瘀胶囊）联合PDE5抑制剂可有效改善血瘀证ED患者的性功能，其疗效优于单独使用PDE5抑制剂[29]。阴茎海绵体内皮细胞功能损伤可以出现相关基因差异表达谱[30]，并发现与之相关的阴茎海绵体内皮细胞功能障碍关系密切的主要信号通路蛋白（Erb B、细胞骨架肌动蛋白调控、蛋白转运）。加强活血化瘀类药物对信号通路影响将有助于阐明其作用机制。

致谢：本课题受国自然“活血化瘀法影响血瘀证勃起功以碍大鼠阴茎海绵体内皮细胞功能的分子机制研究”（项目编号：81470183）资助

勃起功能障碍; 活血祛瘀剂

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（2016-07-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.001

R 698.1