尿激酶分别联合阿加曲班和低分子肝素治疗下肢深静脉血栓疗效的对比研究

刘辉 卢辉俊

(南京医科大学附属无锡市人民医院血管外科，江苏 无锡 214023)



尿激酶分别联合阿加曲班和低分子肝素治疗下肢深静脉血栓疗效的对比研究

刘辉 卢辉俊△

(南京医科大学附属无锡市人民医院血管外科，江苏 无锡 214023)

目的 对比研究尿激酶分别联合阿加曲班和低分子肝素治疗下肢深静脉血栓(LEDVT)的疗效。方法 将56例LEDVT患者随机分成观察组和对照组各28例。两组患者均采用经胫后静脉导管溶栓治疗(CDT)，经导管向血栓处持续匀速泵入尿激酶60～80万/24 h。其中观察组患者经导管额外泵入阿加曲班，第1天用量40 mg，第2～7天用量20 mg；对照组皮下注射低分子肝素钙5 000 U，2次/d，共7 d。7 d后将导管取出，观察两组患者疗效、并发症和不良反应发生情况，以及分析治疗前后健/患肢周径差和血浆纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体水平变化。结果 观察组的总有效率显著高于对照组(P<0.05)；两组患者健/患肢周径差在治疗后均显著减小(P<0.05)，治疗后观察组的周径差明显小于对照组(P<0.05)；观察组患者的血浆FIB水平在治疗后无显著变化(P>0.05)，而对照组在治疗后7 d后开始下降(P<0.05)；观察组患者的D-二聚体水平在治疗后3 d开始降低(P<0.05)，对照组在治疗后7 d开始降低(P<0.05)；在治疗过程中，两组的并发症发生率无差异(P>0.05)，而不良反应发生率，观察组明显低于对照组(P<0.05)。结论 在CDT的基础上使用尿激酶联合阿加曲班治疗LEDVT，能明显提高疗效和改善相应症状，并且不良反应发生率和出血风险明显减少。

尿激酶； 阿加曲班； 下肢深静脉血栓； 导管溶栓； 血浆纤维蛋白原； D-二聚体

下肢深静脉血栓(LEDVT)指血液在下肢深静脉中凝固，形成血栓，是临床上的常见病，主要表现为下肢血肿，胀痛等症状[1]。目前，治疗LEDVT主要有药物治疗和手术治疗，药物治疗主要通过外周直接输注溶栓药物和抗凝药物，然而这种方式小剂量时疗效不明显，大剂量容易引发严重的不良反应[2]；手术治疗主要指导管溶栓(CDT)，采用手术方式将药物通过溶栓导管直接灌注到下肢深静脉血栓中，使血栓部位药物浓度增大，具有一定的靶向性，能够提高疗效且减少不良反应，是目前临床上常用的治疗方式。本文采用CDT治疗LEDVT患者56例，药物分别使用尿激酶联合阿加曲班和低分子肝素，观察比较在CDT治疗方式下使用阿加曲班和低分子肝素的疗效及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2015年12月我院收治的LEDVT患者56例，随机分为观察组和对照组。其中观察组28例，男16例，女10例，年龄33～76岁，平均年龄(53.2±11.4)岁；对照组28例，男15例，女11例，年龄32～73岁，平均年龄(51.9±10.5)岁。纳入标准[3]：(1)患肢疼痛、肿胀、发硬、皮温升高，小腿或股三角区有明显压痛感，Homan征阳性；(2)彩色多普勒超声检查呈阳性；(3)血栓仅存在于下肢。排除标准:(1)下肢存在外伤性血肿的患者；(2)患有急性动脉栓塞、急性淋巴管炎的患者；(3)患有严重心脑血管疾病的患者；(4)严重肝功能、肾功能不全的患者，(5)精神疾病患者。两组患者性别、年龄等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者明确诊断后在治疗前均从健肢植入下腔静脉滤器，随后进行下肢静脉造影和经胫后静脉置管溶栓治疗：患者取卧位，局麻下从患肢内踝与跟腱处作2 cm斜形切口，找到胫后静脉后穿刺并置入5F导管鞘，进行造影进一步了解血栓及血管情况并选择合理路径。在单弯导管的引导下将导丝置入下腔静脉，再选取侧孔长50 cm的unifuse溶栓导管沿胫后静脉、腘静脉、股静脉、髂静脉走向放置在血栓近心端，将导管鞘和导管缝针固定于皮下，导管一端连接微量泵，经导管持续匀速泵入尿激酶(60～80万U/24 h)。其中观察组患者经导管额外泵入阿加曲班，第1天用量40 mg，第2～7天用量20 mg，并根据体表面积微调；对照组皮下注射低分子肝素钙5 000 U，2次/d，共7 d。7 d后造影，根据造影结果，确定髂静脉是否需要放置支架，导管取出，髂静脉完全通畅，观察患者疗效。

1.3 观察指标 观察患肢肿胀程度的变化，每日分别测量健肢与患肢膝上15 cm和膝下15 cm的周径差，正常人双侧肢体的周径差应<1 cm，并对比研究治疗前后7 d的健/患肢周径差的变化；此外，观察患者治疗前和治疗后3，7，30 d的血浆纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体水平以及治疗过程中并发症和不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准 (1)显效：下肢疼痛、肿胀等症状完全消失；彩超检查提示相应下肢深静脉通畅，管壁光滑，管径正常，无血栓存在。(2)有效：下肢疼痛、肿胀等症状明显减轻；彩超检查提示相应下肢静脉有部分血流信号，部分再通；且治疗前后相应患肢相同部位周径缩小值>2 cm。(3)无效：下肢疼痛、肿胀等症状未能得到明显改善；彩超检查提示相应下肢静脉无血流信号，血栓大小无变化；且治疗前后相应患肢相同部位周径缩小值<2 cm。总有效率=(显效例数+有效例数)/(显效例数+有效例数+无效例数)×100%。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组显效18例(64.29%)，有效9例(32.17%)，无效1例(3.57%)，总有效率为96.43%；对照组显效12例(42.86%)，有效9例(32.14%)，无效7例(25.00%)，总有效率为75.00%，观察组的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.250，P<0.05)。

2.2 两组患者健/患肢周径差变化比较 两组患者的健/患肢周径差在治疗后均显著减小(P<0.05)；治疗后，观察组膝上15 cm及膝下15 cm的健/患肢周径差均明显小于对照组(P<0.05)。见表2。

组别膝上15cm治疗前治疗后膝下15cm治疗前治疗后观察组5．32±1．130．97±0．18∗#4．61±1．020．78±0．14∗#对照组5．29±1．081．53±0．37∗4．57±0．991．38±0．29∗

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05。

2.3 两组患者血浆FIB、D-二聚体水平变化比较 治疗前后观察组的血浆FIB水平变化差异均无统计学意义(P>0.05)，而对照组在治疗后3，7 d的血浆FIB水平低于治疗前(P<0.05)；在治疗后3，7，30 d观察组患者的血浆D-二聚体水平均低于治疗前(P<0.05)，而对照组患者的血浆D-二聚体水平在治疗后7，30 d低于治疗前(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血浆FIB、D-二聚体水平变化比较±s)

注：与治疗前相比，*P<0.05。

2.3 并发症及药物不良反应发生情况 在治疗过程中，观察组有1例发生穿刺部位感染，发生率为3.57%；对照组28例患者中，血尿1例，穿刺部位血肿1例，并发症发生率为7.14%。两组患者的并发症的发生率无差别(χ2=0.352，P>0.05)。在治疗过程中，观察组出现1例不良反应，为荨麻疹，不良反应发生率为3.57%；对照组有6例发生不良反应，为血小板减少2例，血栓症2例，消化道出血1例，过敏性紫癜1例，不良反应发生率为21.43%。观察组的不良反应发生率明显低与对照组，差异有统计学意义(χ2=4.082，P<0.05)。

3 讨 论

LEDVT是血管外科常见疾病之一，近年来CDT治疗LEDVT在临床上得到广泛应用，其不仅能通过导丝和导管使血管通畅，而且能将抗凝溶栓药物直接输送至血栓处，使血栓迅速被溶解清除[4]，减轻患者痛苦。

尿激酶为CDT常用的溶栓药物，其直接作用于内源性纤溶系统，将纤溶酶原催化裂解成纤溶酶，从而降解纤维蛋白凝块、纤维蛋白原、凝血因子等。然而小剂量的尿激酶溶栓效果不佳，增大剂量又容易引起内出血，故临床一般选择适量的尿激酶联用其他抗凝药物，如低分子肝素和阿加曲班等[5]。

阿加曲班是一种化学合成的凝血酶抑制剂，分子量较小，可以直接进入血栓内部，直接快速灭活凝血酶，并且还能灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶[6]。本文中观察组的总有效率为96.43%，高于对照组的75.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。并且观察组治疗后的健/患周径差远小于对照组(P<0.05)，恢复至正常水平1 cm以下。此外，两组的并发症发生率无差别(P>0.05)，但观察组的不良反应发生率为3.57%，明显低于对照组的21.43%(P<0.05)。上述结果表明阿加曲班能够有效地控制血栓，减轻相应症状，且不良反应较少，能够克服低分子肝素的不足之处。

血浆FIB具有凝血功能，由肝脏产生，在凝血系统中起着重要作用[7]。本文中观察组药物全部采用CDT方式治疗，治疗前后血浆FIB水平无显著变化(P>0.05)，而患者组中的血浆FIB水平在治疗后7 d开始下降(P<0.05)，这可能与皮下注射低分子肝素有关，游离的肝素消耗了血浆中的FIB，从一定程度上解释了对照组的不良反应发生率较高的原因。D-二聚体是交联纤维蛋白降解的特异性最终产物，其水平的升高标志着凝血和纤溶系统的异常[8]。本研究中观察组的D-二聚体水平在治疗后3 d开始下降(P<0.05)，而对照组在7 d后才开始降低(P<0.05)，这从另一方面证明阿加曲班与低分子肝素相比，对LEDVT的治疗作用起效更快，效果更明显。

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[3] 张柏根.下肢深静脉血栓形成的诊断与治疗[J].中华医学杂志，2013，93(21):1604-1606.

[4] 王福安，王立富，王书祥,等.下腔静脉滤器置入联合导管接触性溶栓治疗急性下肢深静脉血栓的临床分析[J].实用临床医药杂志，2011，15(15):25-27.

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△通信作者，E-mail：Yulecv@sina.com