他汀药物联合非诺贝特对ACS患者的调脂作用及其安全性研究

席子衿

(成都中医药大学，四川 成都 610075)



他汀药物联合非诺贝特对ACS患者的调脂作用及其安全性研究

席子衿

(成都中医药大学，四川 成都 610075)

目的 探讨阿托伐他汀联合非诺贝特对急性冠脉综合征(ACS)患者的调脂作用及其安全性。方法 选取98例ACS患者，采用随机数字表法分为联合组和对照组各49例，联合组采用阿托伐他汀+非诺贝特治疗，对照组采用阿托伐他汀治疗，疗程3个月，观察两组患者的降脂作用。结果 治疗前，联合组和对照组患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合组患者的TG、TC、LDL-C、hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平显著低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平显著高于对照组；治疗前与治疗后，联合组患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平变化值均显著高于对照组(P<0.05)；治疗过程中，联合组的心血管不良事件发生率4.08%显著低于对照组的8.16%，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 阿托伐他汀联合非诺贝特对急性冠脉综合征的降脂作用显著，具有较高的安全性。

阿托伐他汀； 非诺贝特； 急性冠脉综合征； 调脂作用

急性冠状动脉综合征(ACS)是临床上较为常见的心血管疾病，近年来随着高血压、糖尿病以及高脂血症等基础性疾病发病率的上升，ACS的临床患病率和发病率均呈现出了逐年上升的趋势。相关研究表明，ACS近三年来平均发病率可达1.6%～1.9%，对于ACS的基础病例生理机制的研究[2]认为，冠状动脉的粥样斑块形成以及其不稳定性是促进ACS发展为急性心肌梗死的主要原因。在急诊溶栓治疗或者介入治疗的基础上，联合调脂药物治疗可以显著改善粥样斑块的稳定性，降低低密度脂蛋白(LDL-C)对冠状动脉血管内皮的损伤，进而降低继发性血栓形成以及血栓脱落导致器官栓塞的发生，改善心血管结局[3]。作为贝特类调脂药物，非诺贝特体内经酯酶的作用迅速代谢成非诺贝特酸而起到降血脂作用，具有明显的降低血清胆固醇，甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用，相关研究已证实非诺贝特对于降低老龄不稳定性心绞痛的发生率具有重要的临床意义[4]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2015年12月本院心血管内科收治的98例ACS患者，采用随机数字表法分为联合组和对照组各49例。联合组，男28例、女21例，年龄43～79岁，平均(67.8±8.9)岁，其中不稳定性心绞痛23例、非ST段抬高性心肌梗死15例、ST段抬高性心肌梗死11例，体质量指数(25.2±2.1) kg/m2。对照组，男30例、女19例，年龄45～79岁，平均(65.7±8.0)岁，其中不稳定性心绞痛26例、非ST段抬高性心肌梗死14例、ST段抬高性心肌梗死9例，体质量指数(BMI)(24.9±2.3) kg/m2。两组患者的年龄、性别等差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)ACS患者的诊断依据中华医学会心血管病分会制定的诊断标准；(2)入院后经心电图等辅助检查确诊；(3)心绞痛发作或起病后24 h内入院的患者；(4)治疗方案取得患者的知情同意，符合医学伦理委员会的批准。排除标准：(1)近1个月以内服用降血脂药物、维生素C、维生素E等抗氧化药物的患者；(2)糖尿病、高血压控制不理想的患者；(3)合并严重的肝肾功能不全、免疫性疾病、肿瘤疾病、严重心律失常的患者；(4)对治疗药物产生严重不良反应的患者。

1.2 治疗方法 立即给予吸氧和心电图、血压和血氧饱和度监测，伴有严重低氧血症者，需面罩加压给氧或气管插管并机械通气，镇痛治疗。采用β受体阻滞剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板治疗、抗凝治疗，对照组采用阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司生产，国药准字：H20051408)，20 mg/次，1次/d；联合组在对照组的基础上联合口服非诺贝特(浙江爱生药业有限公司，国药准字：H20080765)，0.2 g/次，1次/d。

1.3 观察指标 对比两组患者治疗前，治疗3个月后的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度知道那白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A5(apoA5)的变化情况，对比两组患者治疗前后的血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、胎盘生长因子(PLGF)的变化情况。

1.4 检测方法 患者于入院当时采肘静脉血，2 mL血样在室温下静置30 min后，4 000 r/min离心10 min分离血清，一次性真空采血管(血液凝固实验专用)内有3.1%柠檬酸钠,日本株氏会社生产,严格按标准采集标本，TG、TC、HDL-C、LDL-C、apoA5的检测采用Sysmex系列CA-1500全自动生化分析检测，试剂由南京碧云天生物科技有限公司生产。ELISA法检测hs-CRP、ox-LDL、PLGF采取两组病例静脉血，经1 500 rpm离心5 min后得到血清，4 ℃保存待测，以标准品稀释液将标准品复溶，静置15 min后混匀，背比稀释为7个浓度，取出板条，除了对照孔外每个孔加入不同浓度的标准品，剂量为100 μL/孔，采用封板盖封住，室温反应120 min，使用PBS液体洗涤3次，除了空白对照孔，每孔加入检测液(100 μL)，室温孵育1 h，PBS洗涤三次，加入底物(50 μL /孔)，避光孵育25 min，加入终止液5 min后测定450 nm处吸光度。hs-CRP、ox-LDL、PLGF抗体购自罗氏检测公司，相关配套试剂购自南京凯基生物科技有限公司，严格按照说明书的要求进行操作。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后的血脂指标变化情况 治疗前，联合组合对照组患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合组患者的TG、TC、LDL-C水平显著低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平显著高于对照组；治疗前与治疗后，联合组患者的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平变化值均显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后的血脂指标变化情况

注：与本组治疗前比较，*P<0.05。

2.2 两组患者治疗前后的炎症指标变化情况 治疗前，联合组合对照组患者的hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合组患者的hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者治疗前后的血脂指标变化情况±SD)

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组患者治疗过程中心血管不良事件发生率比较 治疗过程中，联合组发生心力衰竭0例，靶血管血运重建1例，心肌梗死1例，心血管不良事件发生率为4.08%；对照组发生心力衰竭1例，靶血管血运重建1例，心肌梗死3例，心血管不良事件发生率为8.16%，联合组低于对照组，差异有统计学意义(χ2=0.710，P<0.05)。

3 讨 论

ACS是一种常见的严重心血管疾病，是冠心病的一种严重类型，常见于老年、男性及绝经后女性、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症、腹型肥胖及有早发冠心病家族史的患者。ACS患者常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致心律失常、心力衰竭、甚至猝死，近年来相关研究表明ACS的病死率可达15%以上[5-6]，且急性心肌梗死以及Ⅲ度房室传导阻滞以及室颤的发生率均显著上升。临床上对于急性期ACS以及稳定期ACS的基础性治疗仍然以调脂治疗为主，通过特异性降低血清中的LDL-C、TC、TG等脂蛋白的浓度，可以降低其对于血栓形成的促进作用。特别是对于LDL-C明显上升的ACS患者，调脂药物稳定血脂可以显著抑制LDL-C对于冠状动脉血管内皮损伤导致的单核细胞、泡沫细胞沉积导致的进一步血管腔的狭窄和闭塞，降低心肌梗死的复发率和病死率[7]。阿托伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面LDL-C受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加。然而虽然阿托伐他汀可以降低血清中LDL-C从而降低恶性心血管结局事件的发生，但对于保护性因素HDL的上调作用并不明显，且25%的患者体内仍然存在一定程度的脂质过氧化损伤[8]，提示了单纯阿托伐他汀治疗的临床局限性。

非诺贝特可通过增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成，从而降低血脂。另外在特异性降低甘油三酯的过程中，非诺贝特可通过促进肝脏以及小肠对于高密度脂蛋白(HDL)的合成，增强胆固醇的逆向转运，进而调节血脂并起到抗动脉粥样硬化作用。类似的文献[9-10]中已探讨了非诺贝特联合他汀类药物治疗ACS患者的临床效果，但对于血清炎症指标或者动脉粥样硬化脂质损伤指标如超敏C-反应蛋白(hs-CRP))、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、胎盘生长因子(PLGF)的分析研究不足，此为本次研究的创新性所在。

本次研究发现，两组患者经过规律的调脂治疗3个月后的血脂水平均得到了有效改善，其中观察组患者的改善更为明显，联合组患者的TG、TC、LDL-C水平显著的低于对照组，HDL-C水平显著的高于对照组，其中LDL-C可持续下降至2.0 mmol/L以下,仅为(1.72±0.56) mmol/L，而保护性脂蛋白HDL-C可上升至(1.27±0.16) mmol/L水平，表明非诺贝特联合阿托伐他汀调脂具有一定的协同作用，可以显著改善血脂水平。 hs-CRP、ox-LDL、PLGF是反应动脉粥样硬化脂质过氧化损伤的重要生物学标志，hs-CRP、ox-LDL、PLGF的上升往往提示冠状动脉血管内皮损伤的加剧和泡沫细胞的沉积，治疗后两组患者的血清相关指标均明显下降，联合组患者的hs-CRP、ox-LDL、PLGF水平显著低于对照组，其中hs-CRP可下降至(3.08±1.37)mg/L，而ox-LDL也可下降15%左右，表明联合非诺贝特可以显著抑制粥样斑块的过氧化损伤，从而提高粥样斑块的稳定性，降低不良心血管结局事件的发生率。 这与U.Kaul等[11]学者的观点不完全一致，U.Kaul等通过规律使用 非诺贝特200 mg/d以及阿托伐他汀20 mg/d治疗3个月后，并未发现明显的hs-CRP或者ox-LDL的下降，一方面考虑本次研究中的非诺贝特以及阿托伐他汀治疗剂量的差异可能是导致hs-CRP或者ox-LDL变化不显著的重要因素，另一方面考虑U.Kaul等的研究中ACS的病例主要为基础合并症较多的心肌梗死恢复期的患者，临床资料的纳入研究偏移可能是重要原因之一。最后本研究对于药物治疗的临床安全性的分析可见，联合组无心力衰竭病例的发生，且靶血管血运重建、心肌梗死的发生率较低，总不良反应的发生率明显低于对照组，表明了联合非诺贝特治疗的临床安全性。

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