双环醇预防抗结核化疗所致药物性肝损伤疗效的Meta分析

刘继兵,张建勇，陈雪融

(1.遵义医学院附属医院 呼吸二科， 贵州 遵义 563099；2.四川大学华西医院 呼吸内科, 四川 成都 610000)



临床经验交流

双环醇预防抗结核化疗所致药物性肝损伤疗效的Meta分析

刘继兵1,张建勇1，陈雪融2

(1.遵义医学院附属医院 呼吸二科， 贵州 遵义 563099；2.四川大学华西医院 呼吸内科, 四川 成都 610000)

目的 评价预防性使用双环醇对抗结核化疗所致药物性肝损伤的疗效。方法 计算机检索Pubmed、Cochrane 图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM) 、万方(WANFANG)、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)，查找结核病患者抗结核化疗同时使用双环醇预防性保肝的临床随机对照研究(RCTs)，检索时间均从建库至2016年4月，筛选文献、资料提取并评价纳入研究的偏倚风险，然后应用RevMan 5.3 软件进行Meta分析。结果 本研究共纳入10个RCT，合计1 739例患者。Meta分析结果显示:①与常规抗结核化疗相比，双环醇预防性保肝治疗组肝损害发生率少于常规抗结核治疗组，两组比较差异有显著统计学意义[RR=0.29，95%CI(0.21, 0.39)，P<0.000 01]；②两组患者不良反应发生率[RR=6.11，95%CI(0.75，50.01)，P=0.09]和停药发生率[RR=1.47，95%CI(0.42, 5.09)，P=0.54]比较差异无统计学意义。结论 双环醇预防抗结核药所致药物性肝损害发生率明显降低，不良反应发生率及抗结核所致停药率无明显改变。

双环醇；结核；肝损伤；随机对照试验

结核病(Tuberculosis)是当今全球对人类健康造成严重危害的主要传染病，是全球性的公共卫生及社会问题[1]。能否全程规范、足量的抗结核化疗是目前控制结核传播及治愈结核病的关键措施。然而在抗结核化疗中会出现各种药物不良反应使患者无法耐受，最后导致化疗失败、复发及耐药结核的出现，所有不良反应中以肝功能损害最为常见[2]。双环醇片不仅用于急慢性肝炎，对药物性肝损害也起到良好的作用[3-4]。但是,目前在抗结核化疗的同时是否应该预防性使用保肝药及其疗效如何仍存在争议，本研究采用Meta分析方法对双环醇预防性用于抗结核药物化疗患者的随机对照试验文献进行系统评价，旨在证实在抗结核化疗的同时加用双环醇保肝治疗是否可以降低抗结核药所致药物性肝损害发生的风险，以期为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索外文数据库：Pubmed、Cochrane 图书馆。中文数据库：中国生物医学文献数据库 、万方、中国知网、维普数据库。主要检索词：中文检索词：结核、肺痨、痨病、白色瘟疫、鼠疮、双环醇、双环醇片、百赛诺、肝损害、肝损伤、肝功能异常；英文检索词：Tuberculosis、TB、Phthisis、Pathisic、consumption、Phthisis、Pulmonary tuberculosis、Bicyclol、Bicyclol tablets、ATDH、liver injury、impaired liver function。检索时限为建库至2016年4月，根据不同数据库的特点，采用主题词结合自由词的方法进行检索。

1.2 纳入与排除标准

1 2.1 纳入标准 ①研究类型：所有采用双环醇对抗结核患者进行保肝治疗的随机对照试验，无论是否实施盲法。②研究对象：临床确诊的结核病患者，不限性别、年龄种族、国籍。既往无肝病病史且肝功能正常。③干预措施：两组均给予规范抗结核化疗方案，试验组加用双环醇预防性保肝治疗。④结局指标：抗结核化疗所致肝损率、抗结核化疗致肝损害外其余不良反应发生率、抗结核化疗所致停药率。

1.2.2 排除标准 ①重复报告；②非RCT；③综述文献 ；④对照组加用任何保肝药；⑤治疗前肝功能不正常的患者；⑥数据无法提取文献；⑦疗效判断指标不明确者。

1.3 资料提取 在阅读全文后进行资料提取，参照PICO原则，制作资料提取表格收集相关资料。提取纳入研究的基本特征(作者、发表时间、患者来源地区、病例数、观察周期)，干预措施的具体内容(药物名称、剂量、用法和给药途径)，结局指标具体数据：抗结核化疗所致肝损率、抗结核化疗致肝损害外其余不良反应发生率、抗结核化疗所致停药率。在含有多组研究的RCT时，选取与本研究相关的实验组及对照组。

1.4 纳入文献质量评价 纳入研究的随机对照试验的质量评价按照Cochrane协作组提供的RevMan 5.3软件进行质量评价。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先对各研究进行异质性检验，然后运用χ2检验评估是否具有统计学异质性。若P≥0.1，I≦50%，说明多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析。若P﹤0.1，I﹥50%，说明有统计学异质性，进行异质性产生原因的分析。如果仍无法判断异质性的来源，但临床及方法学认为各组间具有一致性需要合并时，采用随机效应模型进行分析。否则进行描述性分析。对于计数资料结果测量的二分类变量采用相对危险度(RR)进行描述，两者效应量用95%CI表示。

2 结果

2.1 文献筛查结果 以上述检索策略进行文献检索，共检索出文献218篇，其中中文文献211篇，外文7篇。按纳入标准进行文献筛选后，共纳入10篇符合要求的中文文献，7篇外文文献均不符合标准。具体文献筛选流程及纳入文献基本情况(见图1及表1)。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入RCTs基本资料

纳入研究作者发表年限研究地区研究例数(例)试验组对照组观察周期干预措施对照组试验组结局指标123朱珊梅[5]2013常州601801月抗结核方案抗结核治疗方案+双环醇片25mgpobid√√√谢松松[6]2015新疆32323月抗结核方案抗结核治疗方案+双环醇片25mgpotid√--周建国[7]2015贵州67596月抗结核方案抗结核治疗方案+双环醇片50mgpotid√--桂徐蔚[8]2008上海20203月抗结核方案抗结核治疗方案+双环醇片50mgpotid√√√应会领[9]2013北京62623月抗结核方案抗结核治疗方案+双环醇片50mgpotid√--张为卿[10]2011贵州1981989周抗结核方案抗结核治疗方案+双环醇片25mgpotid√√-韩 伟[11]2010河南64666月抗结核方案抗结核治疗方案+双环醇片25mgpotid√√√王怀诚[12]2010湖北36306月抗结核方案抗结核治疗方案+双环醇片25mgpotid√--张 青[13]2011上海2182172月抗结核方案抗结核治疗方案+双环醇片25mgpotid√√-邢春娇[14]2013山西50502月抗结核治疗方案抗结核治疗方案+双环醇片25mgpotid√--

结局指标：1:肝功能损害；2：不良反应发生情况；3：停药情况 √:有 ─：无 ；po:口服，tid:每日3次。

2.2 纳入文献评价结果 对纳入研究的10篇文献依据Cochrane协作网的RCT偏倚风险评价工具做质量评价，评价结果显示有4项及以上低风险的文献有7篇，有3项是低风险的有3篇(见图2)。

图2 纳入RCTs偏倚风险评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 肝功能损害发生率 所纳入研究均报道了试验组、对照组在抗结核药治疗随访周期中肝损害发生人数。纳入10项研究[5-14]，如图3，共1739例患者，试验组807例，对照组932例。组间异质性低(I2=0%)，应用固定效应模型，Meta分析结果显示两组患者发生肝功能损害的人数比例有统计学意义[RR=0.29，95%CI(0.21, 0.39)，P<0.00001]，提示双环醇预防性用于抗结核药化疗患者可以减少肝损害发生风险。

2.3.2 不良反应发生率 纳入研究中有5项研究[5,8,10-11,13]报道了随访期间抗结核化疗出现肝损伤外的其他不良反应发生例数，如图4，共1241例患者，试验组560例，对照组681例。组间异质性较低(I2=0%)，应用固定效应模型。Meta分析结果显示两组间差异无统计学意义(RR=6.11，95%CI(0.75，50.01)，P=0.09)。提示结核化疗患者预防性使用双环醇保肝不会增加不良反应发生的风险。

图3 双环醇预防抗结核化疗患者肝功能损害发生的Meta分析

图4 不良反应发生的Meta分析

2.3.3 停药率 纳入3项研究[5,8,11](见图5)，共410例患者，试验组144例，对照组266例。组间异质性低(I2=49%)，应用固定效应模型。Meta分析结果显示两组间差异无统计学意义(RR=1.47，95%CI(0.42, 5.09)，P=0.54)，提示双环醇预防性用于结核化疗患者不能降低因肝功能损害导致患者停药的风险。

图5 双环醇预防抗结核化疗患者停药发生的Meta分析

2.3.4 敏感性分析 对于肝功能损害发生率这一指标，进一步逐一排除某研究进行Meta 分析，将分析结果与未排除前的结果进行比较进行敏感性分析，未对本研究结果产生影响，说明本研究中Meta 分析的结果较稳定。在分析肝功能损伤发生率时，周建国[7]及邢春娇[14]纳入研究对象未对具体结核病类型做限定(包括结核性胸膜炎、结核性腹膜炎、结核性脑膜炎等)，其他8篇文献纳入研究均为肺结核病人，当剔除周建国及邢春娇的研究后，Meta分析结果仍未发生变化，提示不同结核类型本身可能不是导致肝功能损害的高危因素。

2.3.5 发表偏倚分析及异质性分析 发表偏倚分析：纳入研究参考文献共10篇，所有Meta分析均未做发表偏倚分析。异质性分析：纳入研究对象均为肺结核患者，实验干预前均无肝病基础且肝功能均正常。结核化疗方案可能存在一定个体差异，双环醇用法不尽一致，且化疗随访周期不一致。各项研究本身存在一定的临床异质性。但是，Meta分析结果显示所纳入研究间异质性较低，且各项研究间同质性好，提示本次Meta分析结果稳定性及可信度好。

3 讨论

我国为全球22个结核病高负担国家之一，据估计我国拥有近5.5亿结核感染人群，每年新发生结核患者100万例左右。全程规范、有效的抗结核治疗可以使85%以上的病人得到治愈，是有效控制结核病疫情及阻断结核传播的主要措施之一[15]。然而在抗结核化疗过程中部分患者会出现如肝肾功能损害、胃肠道功能紊乱、皮肤过敏等各种抗结核化疗所致的药物不良反应[16]，其中以肝毒性最常见且危害性最大，我国报道抗结核药物性肝损伤发生率为11.9%[17]，而各国发生率也高达0.8%～18.0%[18]。因此如何有效的防治在抗结核化疗过程中出现的肝功能损害，使结核患者顺利完成化疗疗程，是我们在临床工作中面对的亟待解决的难题。

双环醇片(Bicyclol，百赛诺)是化学合成的联苯结构衍生物药物。它的基础研究表明其保护肝功能的作用主要通过以下两方面实现：①抑制肝损伤后诱导的炎性调控因子[19]，包括核转录因子-κB、肿瘤坏死因子-α等因子的活性和表达。②抑制氧自由基(ROS)和一氧化氮(NO)的生成，提高体内抗氧化物如谷胱甘肽的水平，从而起到稳定肝细胞膜、改善线粒体功能及保护肝细胞核DNA的结构和功能[20]。但其在抗结核化疗中是否能起到预防性保肝作用还存在一定争议。

3.1 有效性 本研究对双环醇预防抗结核药所致药物性肝损害的疗效进行Meta分析，结果显示，其能显著降低药物性肝损害的发生率，与谭军华[21]的报道的是一致的，且有基础研究表明双环醇在预防药物性肝炎方面作用突出[22]。所纳入研究患者病情严重程度不一，抗结核化疗方案有一定的个体差异，随访时间、用药剂量等不尽一致，Meta分析结果其在停药率及肝损害外其余不良反应发生率方面无明显差异，提示双环醇临床运用稳定性及安全性都较高。所纳入文献中周建国[7]、邢春娇[14]的研究包括肺外结核患者，当剔除该研究行敏感性分析时结果未发生明显变化，考虑肺外结核不是导致肝功能损害的高危因素，双环醇对治疗肺外结核的抗结核化疗方案也有很好的护肝作用，其次，研究表现双环醇对耐药性结核治疗所致药物性肝炎也有很好的临床疗效，提示对二线抗结核药物所致肝功能损害应用双环醇也能起到良好的临床疗效[23]，但仍还需大量临床研究予以佐证。周建国[7]、桂徐蔚[8]及应会领[9]3篇纳入文献实验组中给予双环醇的干预剂量为口服50 mg/次 每日3次，当剔除这3篇文献后做敏感性分析，实验结果未发生明显改变，提示小剂量双环醇也能起到良好的护肝作用，那么对于临床中运用双环醇时是选择口服25 mg/次每日3次，还是选择口服50 mg/次 每日3次的用法，由于纳入研究中选用后者的用法实验例数相对较少，故未进行亚组分析。共5项研究对不良反应发生进行描述，仅2项研究发现有轻微腹胀、头晕及睡眠障碍等轻度不良反应，治疗过程中均未停药，提示双环醇不良反应少，安全性好。实验结果为临床中结核患者预防性使用双环醇保肝治疗提供了循证学依据。

3.2 局限性 本研究纳入的10个RCT均为国内文献，各研究中双环醇使用剂量不相同；部分文献研究样本量偏小、数据获取不完全等。同时，10篇文献中仅有2篇对肝功能损害具体指标及程度进行分类分析，其余8篇均未分类，从而无法更准确地判断相关肝功能损害类型及具体程度。进行发表偏倚分析时散点在底部分布，并向周围分散，未呈典型对称分布，说明有存在发表性偏倚的可能，可能是纳入小样本研究合并时使其合并值被高估造成。这些局限性均可能给本次Meta分析的结果带来偏倚，进而影响 Meta分析结果的可靠性。

本研究表明与对照组比较，预防性使用双环醇保肝治疗可有效降低抗结核化疗所致的药物性肝损害发生率，临床上可酌情使用。

[1] Zumia A，George A，Sharma A. WHO’S 2013 global report on tuberculosis: Successes, threats, and opportunities[J].The lancet,2013,382(9907):1765-1767.

[2] 张明媛, 雷建平, 闫世明, 等.抗结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核药物治疗——大陆地区诊治建议与台湾《结核病诊治指引》相关介绍 [J].临床肝胆病杂志,2015,31(11):1776-1781.

[3] 朱欣欣,万朝敏.药物性肝损害研究进展 [J].中国实用儿科杂志,2011,26(11):865-867.

[4] 何鑫,刘丽华,马红玲,等.药物性肝损伤的临床药学监护[J].中国药师,2015,18(12):2107-2109.

[5] 朱珊梅,郭米霞，张志新，等.不同保肝药物对防治抗结核药所致肝损伤的疗效比较[J].中国医院药学杂志,2013,33(22):1868-1870.

[6] 谢松松，左维泽.双环醇在预防抗结核药所致药物性肝损害方面的应用[J].首都食品与医药,2015,(6):34.

[7] 周建国.双环醇预防抗结核药物所致肝损害67例疗效观察[J].贵州医药,2015,39(10):914.

[8] 桂徐蔚,沙巍，梁莉，等.双环醇预防抗结核药物所致肝功能损害的近期疗效观察[J]. 首都医药,2008,15(6):43.

[9] 应会领.双环醇预防抗结核药所致肝损害近期疗效观察[J].医药论坛杂志,2013,34(7):14-15.

[10] 张为卿.双环醇片防治抗结核药物致肝功能损害的临床观察[J].微量元素与健康研究,2011,28(5):13-14.

[11] 韩伟, 崔泰震, 肖志坚,等.双环醇预防抗结核药物致肝损伤的疗效观察[J].首都医药,2010,17(10):43-44.

[12] 王怀诚,韦生坤,高亮.双环醇预防抗结核药物肝功能损害的临床疗效及对T淋巴细胞亚群的影响[J].细胞与分子免疫学杂志,2010,26(11):1156-1157.

[13] 张青,范林,崔海燕.双环醇片预防抗结核药物所致肝损害的疗效分析[J].首都医药,2011,18(4):40-41.

[14] 邢春娇.双环醇预防抗结核药物性肝损害临床研究[J].中国基层医药,2013,20(2):16-17.

[15] 赖荣陶,陈成伟.抗结核药物所致肝损伤[J].中华肝脏病杂志,2011,19(8):634-636.

[16] Lyu X.Adverse reactions due to directly observed treatment strategy therapy in Chinese tuberculosis patients: a prospective study[J]. Plos One, 2013,8(6): e65037.

[17] 夏愔愔,詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(6):419-423.

[18] Xiao H P.Debate on the prophylactic application of hepatoprotectants during anti-tuberculosis treatment[J]. Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases, 2013,36(10):722-723.

[19] Lou X E,Xu N,Yao H P,et al.Bicyclol attenuates pro-inflammatory cytokineand chemokine productions in CpG-DNA-stimulated L02 hepatocytes by inhibiting p65-NF-kappaB and p38-MAPK activation[J]. Pharmazie,2010,65(3):206-212.

[20] Bao X Q，Liu G T.Involvement of HSP70 in the protection of bicyclol on apoptosis of HepG2 cells intoxicated by d-galactosamine[J]. J Asian Nat Prod Res,2010,12(4):313-323.

[21] 谭军华.双环醇预防抗结核药物所致肝损害临床效果观察[J].首都医药,2014,21(16):50.

[22] 胡琴,刘维, 邵宏.药物性肝损伤的药物治疗研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2016,21(2):231-236.

[收稿2016-08-25;修回2016-09-20]

(编辑：王福军)

Efficacy of Bicyclol for the prevention of anti-tuberculosis drug induced liver damage: A Meta analysis

LiuJibing,ZhangJianyong，ChenXuerong

(1.The Second Department of Respiratory, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi Guizhou 563099，China；2. Department of Pneumology，West China Hospital，Sichuan University， Chengdu Sichuan 610000，China)

Objective To systematically review the efficacy of Bicyclol on prevention of antituberculosis drug induced liver damage. Methods We searched database including PubMed, CBM，WanFang, CNKI and VIP Data from inception to Apr, 2016.Two reviewers independently screened literature, extracted data and assessed the risk of bias of included studies. Then, meta-analysis was performed using RevMan 5.3.0 software. Results A total of 10 RCTs involving 1 739 patients were included. The results of meta-analysis showed that: ①The incidence of liver damage in Bicyclol group was less than blank control group[RR=0.29，95% CI(0.21, 0.39)，P<0.00001].②There was no difference between two groups in side-effect [RR=0.61，95% CI (0.75，50.01)，P=0.09] and drug withdrawal rate[RR=1.47，95% CI(0.42, 5.09)，P=0.54].Conclusion Compared with blank control，prevention use of Bicyclol during anti-tuberculosis drug administration can reduce the incidence of liver damage. However, there is no significant difference between two groups in side-effect and drug withdrawal rate.

Bicyclol；tuberculosis;liver injury；randomized controlled trial

贵州省传染病预防与控制人才基地项目(NO：flc120140320)；贵州省协同创新中心项目(NO：黔教合协同创新字(2013)07)。

张建勇，男，博士，主任医师，硕士生导师，研究方向：支气管哮喘的发病机制及临床和询证医学，E-mail：zjy9453@163.com。

R521

B

1000-2715(2016)05-0497-06