R软件metagen命令在预后研究Meta分析中的应用

金甦晗，周建国，管晓燕,3，梁文红,3 ，刘建国,3

(1.遵义医学院附属口腔医院 牙体牙髓科， 贵州 遵义 563099；2.遵义医学院附属医院 肿瘤医院，贵州 遵义 563099；3.贵州省高等学校 口腔疾病研究特色重点实验室暨遵义市口腔疾病研究重点实验室，贵州 遵义 563099)



技术与方法

R软件metagen命令在预后研究Meta分析中的应用

金甦晗1，周建国2，管晓燕1,3，梁文红1,3，刘建国1,3

(1.遵义医学院附属口腔医院 牙体牙髓科， 贵州 遵义 563099；2.遵义医学院附属医院 肿瘤医院，贵州 遵义 563099；3.贵州省高等学校 口腔疾病研究特色重点实验室暨遵义市口腔疾病研究重点实验室，贵州 遵义 563099)

目的 介绍R软件metagen命令在预后研究Meta分析中HR合并的运用。方法 以实例数据为例，采用R软件metagen命令合并HR，进行预后研究Meta分析。 结果 metagen命令能够进行相关统计学计算及森林图绘制。 结论 metagen命令可作为系统评价制作者处理预后研究Meta分析的较好方法，以弥补R软件其他程序包或命令的不足。

R软件；metagen命令；预后研究；Meta分析

预后研究Meta分析是一类定量合并预后相关结局的二次文献分析，主要以合并时间-生存相关数据的危险比(HR)为代表[1]。用于制作该类系统评价的软件主要有Review Manager，STATA等，但仍面临较多局限，如：Review Manager需将HR转化为O-E、V方可使用，STATA为付费软件、需将HR对数化等。随着R软件的传播，由于其具有免费、开源、实时更新等优点，因而受到各界的广泛应用。国内已有相关学者介绍R软件在经典Meta分析[2]、网状Meta分析[3]、剂量-反应Meta分析[4]及诊断性实验Meta分析[5]的运用，但R软件在预后研究Meta分析运用的相关介绍尚未发现。此外，虽然R软件中有专门针对预后研究Meta分析的程序包，读者可通过metafor程序包下的rma命令予以实现，但仍有诸多不足，如：需对结果进行去对数化、制作森林图的命令复杂等。王嘉淇等[6]介绍了metagen命令在Meta分析中的运用，但未详述其在预后研究Meta分析中的运用。现通过实例展示，介绍R软件中meta程序包下的metagen命令在合并HR及制作森林图方面的运用。

1 软件及程序包的安装和加载

下载与安装R及RStudio软件参考周建国等[5]的方法，本文使用R 3.3.0 及Rstudio 0.99.896。由于metagen命令的成功运行基于meta程序包，因此需要安装meta程序包。有以下两种方式：第一种是通过软件直接下载安装，具体命令为：install.Packages(“meta”) ，在弹出的对话框中选择某个镜像(CRAN)安装；第2种是在镜像站下载到本地，再手动安装。安装完成后再由library(“meta”)命令完成加载。需要注意的是，若选择手动加载方式，需把Meta程序包的支持包(coda、lattice、MASS及MCMCpack)一并下载、加载。

2 数据的加载与预处理

2.1 数据加载 参考周建国等[5]的方法进行数据输入，本文以Ma等[7]《The Efficacy of Erlotinib Versus Conventional Chemotherapy for Advanced Nonsmall-Cell Lung Cancer》的数据为例，以无进展生存期(progression free survival, PFS)的相关数据进行演示，根据治疗方案的状态进行亚组分析。

2.1.1 数据录入 将表1的数据录入Excel，按治疗状态(treatment status)进行亚组分析，具体赋值如下：一线治疗为1，二线治疗为2，二线或三线为3，状态未知(not given, NG)为4，最终将数据保存于F盘，命名为erlotinib.csv。R软件可通过命令读取多种格式的数据，如：SPSS、STATA、SAS等软件的数据。此外，读者也可直接打开R软件进行数据录入。

表1 厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌的无进展生存期汇总

StudyTearHRLCIUCITreatmentstatusLilenbaum20081．450．982．15NGZhou20150．160．100．26first-lineStinchcombe20111．030．751．42first-lineCiuleanu20121．211．041．42first-lineGridelli20121．531．311．77first-linePerol20121．261．051．52second-lineRosell20120．370．250．54first-lineChen20120．64440．43250．9601NGKelly20120．840．611．14second-lineKarampeazis20131．210．911．61secondorthird-lineLee20130．990．701．40second-lineHeigener20141．601．222．09first-lineKawaguchi20141．220．971．55secondorthird-lineWu20150．420．270．66first-line

2.1.2 数据读取 通过read.csv命令在RStudio中读取数据，并将数据集命名为cont。图1显示RStudio读取数据已成功。

图1 RStudio软件读取数据

2.2 HR数据转换 由于HR不服从正态分布，因此需将HR、UCI、LCI取对数转换为ln(HR)、ln(UCI)、ln(LCI)，如无特殊说明，均按95%CI，计算公式如下：

按以上公式计算繁琐，通过Metafor程序包的cbind命令进行HR对数化及标准误的计算， lnhr表示HR的对数化结果，lnuci及lnlci分别表示95%CI上下限的对数化结果，selnhr表示HR对数化后的标准误。具体命令如下：lnhr=log(contMYMhr)；

lnlci=log(contMYMlci)；lnuci=log(contMYMuci)；selnhr=(lnuci-lnlci)/(2*1.96)。

3 metagen命令进行HR的Meta分析

3.1 Meta分析 首先，运行metagen命令前需加载meta程序包，命令为：library(meta)。其次，进行HR的Meta分析，命令为：pfs=metagen(lnhr,selnhr,sm="HR",data=cont,studlab=paste(contMYMstudy,contMYMyear,sep = ","))。其中，studlab为设定研究的标签，这里设置为study及year，且两者之间用逗号隔开。最终运行结果如图2，纳入研究数目k=14，显示了随机效应及固定效应模型的具体结果。由于限制性极大似然估计方差分量tau2=0.192 4，H=3.44，I2=91.5%，异质性检验Q=153.62，P<0.001，说明纳入研究间存在较大异质性，因此，选择随机效应模型的结果，即合并效应量HR=0.885 2(95%CI:0.692 7-1.131 2)，P=0.329 7，可得出厄洛替尼与化疗治疗非小细胞肺癌在PFS方面没有显著性差异。

图2 metagen命令运行的Meta分析结果

3.2 亚组分析 由于存在异质性，因此进行亚组分析探索异质性来源。本文通过对治疗方案的状态(treatment status)进行亚组分析予以演示。

加入byvar命令进行亚组分析，具体命令为byvar=treatmentstatus。本例只需显示随机效应结果，则加入命令comb.random=TRUE,comb.fixed=FALSE。运行结果如图3，可看出不同治疗方案状态并未对PFS产生明显影响，也不能解释异质性来源。

图3 metagen命令的亚组分析结果

3.3 森林图的绘制 通过forest(pfs)命令，可显示PFS的森林图(见图4)，可看到每个亚组的异质性检验结果及合并结果。

图4 metagen命令制作PFS的森林图

4 metagen命令与rma命令的异同

对于熟悉R软件的系统评价制作者而言，使用R软件中Meta分析相关程序包进行Meta分析较容易，其大多采用metafor程序包中的“rma()”函数对HR及其可信区间进行合并，操作方法同metagen命令，均需将HR对数化、计算对数化后的标准误，具体方法参见董圣杰等[2]的文献。不同点如下：①Metafor程序包默认只提供随机效应模型的合并结果，如需在固定效应模型中进行异质性检验，则需加上命令method=“FE”，具体命令为：pfs=rma(yi=lnhr,sei=selnhr,methods= "FE",data=cont)。②本例数据运行rma命令的结果如图5，得出的限制性极大似然估计方差分量及异质性检验结果均与metagen命令相一致，但rma不能直接显示HR的合并结果，须通过predict(pfs,transf=exp)命令对合并结果进行去对数化。③rma运行结果中随机效应模型的合并效应量为HR=0.871 2(95%CI：0.624 6-1.215 1)，P=0.416 6，与metagen结果基本符合，但metagen命令的合并效应量相对保守。④两者均能显示森林图，metagen命令绘制的森林图较为美观，能够显示异质性检验、合并效应量等结果，而rma若要显示上述结果需自行编辑相关命令予以实现，绘制的森林图也稍显单调(见图6)。

图5 rma命令Meta分析相关结果

图6 rma命令制作的PFS森林图

R软件是一款开源的免费统计分析软件，用户可通过加载不同程序包实现各种统计学运算及统计图绘制。R软件在普通Meta分析中拥有众多程序包，常用的是meta程序包、metafor程序包，其他类型的Meta分析亦可通过其他相关程序包予以实现[8-11]。对于预后研究的Meta分析尚无专门程序包来实现所有统计计算及图形绘制，虽可通过metafor程序包下的rma命令、metabin命令等实现，但上述命令也有不同程度缺陷，如：rma命令只能进行单一模型运算，且森林图的绘制需要复杂的编程过程，无疑给广大生物医学使用者带来了挑战。本文介绍的metagen命令，能够实现预后研究中HR及其95%CI的合并、亚组分析，且命令简单、图形精美、读者易重复。

当然，metagen命令尚存不足，如不能简单、快速地进行meta回归、敏感性分析、检测发表偏倚等，读者可通过meta程序包或者metafor程序包予以实现。随着R软件程序包的逐渐优化、预后研究Meta分析方法学的不断完善，这些不足将会被一个完整的程序包一一解决。

[1] Stephens R, Stewart D. The Randomised Clinical Trial and the Hazard Ratio-medical research's Emperor's New Clothes?[J]. BMC Cancer, 2014, 14: 260.

[2] 董圣杰, 曾宪涛, 郭毅. R软件Metafor程序包在Meta分析中的应用[J]. 中国循证医学杂志, 2012, 12(9): 1141-1147.

[3] 曾宪涛, 张超, 郭毅. R软件R2WinBUGS程序包在网状Meta分析中的应用[J]. 中国循证医学杂志, 2013, 13(9): 1137-1144.

[4] 周权, 李卉, 罗美玲, 等. 剂量反应关系Meta分析在R软件中的实现[J]. 现代预防医学, 2015, 42(5): 789-794.

[5] 周建国, 田旭, 田金徽,等. 应用R软件HSROC程序包联合RevMan 5软件实现诊断准确性试验Meta分析[J]. 遵义医学院学报, 2015,38(3):308-312.

[6] 王嘉淇, 邱洪斌, 刘军秋. R软件metagen命令在Meta分析中的应用[C]//第七次全国流行病学学术会议暨中华预防医学会流行病学分会、中华医学会中华流行病学杂志编辑委员会第七届换届会议.南京：2014: 1.

[7] Ma H, Tian X, Zeng X T, et al. The efficacy of erlotinib versus conventional chemotherapy for advanced nonsmall-cell lung cancer: A PRISMA-compliant systematic review with meta-regression and meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(2): e2495.

[8] Cheung S F, Chan D K. Meta-analyzing dependent correlations: an SPSS macro and an R script[J]. Behav Res Methods, 2014, 46(2): 331-345.

[9] Neupane B, Richer D, Bonner A J, et al. Network meta-analysis using R: a review of currently available automated packages[J]. Plos One, 2014, 9(12): e115065.

[10] Wang X, Kang D D, Shen K, et al. An R package suite for microarray meta-analysis in quality control, differentially expressed gene analysis and pathway enrichment detection[J]. Bioinformatics, 2012, 28(19): 2534-2536.

[11] Zhang Z. Meta-epidemiological study: a step by step approach by using R[J]. J Evid Based Med, 2016, 9(2):91-97.

[收稿2016-06-23;修回2016-08-31]

(编辑：王 静)

Application of metagen command of R software for Meta-analysis of prognosis studies

JinSuhan1,ZhouJianguo2,GuanXiaoyan1,3，LiangWenhong1,3,LiuJianguo1,3

(1.Department of Endodontics, Stomatological Hospital Affiliated of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China;2.Department of Oncology, Affiliated Hospital of Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou 563099, China; 3.Special Key Laboratory of Oral Diseases Research, Institutions of Higher Learning in Guizhou Province, Key Laboratory of Oral Diseases Research in Zunyi City, Zunyi Guizhou 563099, China)

Objective To introduce the method of Meta-analysis of prognosis studies in R software. Methods We conducted Meta-analysis to consolidate hazard ratio (HR) by using metagen command in R software through an example data. Results We obtained descriptive statistics, subgroup analysis, and forest plot for the fixed or random model. Conclusion Meta-analysis of prognosis studies can be realized by metagen command in R software.

R software； metagen command；prognsis studies; Meta-analysis

贵州省科技创新人才团队建设项目(NO：黔科合人才团队[2013]4026)；贵州省高等学校重点学科建设项目(NO：SZXK-201207-04)；贵州省高等学校特色重点实验室建设项目(NO：黔教合KY字[2013]109)；省市科技合作专项资金项目(NO：省市科合[2014]41)；贵州省教育厅青年项目(NO：黔教科[2010]045)。

刘建国，男，博士，教授，硕士生导师，研究方向：口腔生物学、龋病和牙周病的病因与预防、牙颌畸形矫治的基础与临床研究，E-mail:13087891001@163.com。

R319；TP317

A

1000-2715(2016)05-0529-06