慢性肾脏病各期唾液酸、同型半胱氨酸及胱抑素C水平的变化及其临床意义

周美文，徐元宏

(1.安徽医科大学第一附属医院 检验科，安徽 合肥 230022； 2.铜陵市立医院 检验科，安徽 铜陵 244000)



·论 著·

慢性肾脏病各期唾液酸、同型半胱氨酸及胱抑素C水平的变化及其临床意义

周美文1，2，徐元宏1

(1.安徽医科大学第一附属医院 检验科，安徽 合肥 230022； 2.铜陵市立医院 检验科，安徽 铜陵 244000)

目的：探讨慢性肾脏病(CKD)各期胱抑素C(CysC)、同型半胱氨酸(Hcy)、唾液酸(SA)的水平变化。方法：选择CKD病人129例(CKD 1期31例，2期18例，3期17例，4期12例，5期51例)作为研究组，同期健康体检者32例作为对照组，收集研究对象CysC、Hcy、SA数据进行统计分析。结果：CKD各期Hcy、CysC、SA逐渐升高，与对照组间差异均有统计学意义。其中CysC在CKD各期间差异均有统计学意义；Hcy在CKD 5期与1、2、3期间差异具有统计学意义，2、3、4期间差异无统计学意义，1期与2、3、4、5期间差异均有统计学意义；SA在CKD 5期与1、2、3、4期间差异均有统计学意义；Spearman相关性分析显示，Hcy、SA、CysC与eGFR均呈负相关(r=-0.606，P=0.000；r=-0.571，P=0.000；r=-0.911，P=0.000)；Logistic回归分析显示，以eGFR为因变量，CysC(OR= 29.816，95%CI为7.490～118.69，P=0.000)和Hcy(OR=1.107，95%CI为1.024～1.198，P=0.011)具有统计学意义。结论：CysC与Hcy是CKD开始恶化的独立危险因素；SA对CKD进展到终末期的判定具有临床意义。

胱抑素C； 同型半胱氨酸； 唾液酸； 慢性肾脏病

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)近年来在我国发病率逐年上升[1]。CKD的发生与多种疾病关系密切，因此其治疗及预后越来越受关注。肾小球滤过率<60 ml·min-1·1.73 m-2提示其有进展为终末期肾病及发生并发症的风险[2]。心血管疾病如冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和猝死是CKD患者发病和死亡的主要原因[3]。在美国有2 000万人的CKD主要由糖尿病和高血压引起[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是心血管疾病的独立危险因子，唾液酸(sialic acid，SA)是一种急性时相反应蛋白。本研究主要探讨CKD患者胱抑素C(cystatin c，CysC)、Hcy、SA水平在CKD各期中的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择铜陵市立医院2012年5月到2015年10月诊断为CKD的病人129例，男78例，女51例，年龄(61.2±14.2)岁，诊断为慢性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病、肾病综合征等，其中56例在铜陵市立医院治疗3个月以上。选择同期体检中心健康体检者32例作为对照组，男24例，女8例，年龄(57.0±8.0)岁，排除心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、急性感染、肿瘤等，近1个月未服用维生素类药物。CKD病例组与对照组年龄及性别差异无统计学意义(t=1.565，P=0.119；χ2=2.000，P=0.157)。根据K/KDQI CKD临床实践指南对CKD患者依据肾损伤和估算肾小球滤过率(eGFR)进行分组：CKD 1期(eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2)31例，2期(60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2)18例，3期(30 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2)17例，4期(15 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2)12例，5期(eGFR<15 ml·min-1·1.73 m-2)51例。

1.2 仪器、试剂及检测方法

所有检测项目均使用奥林巴斯AU 2700全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司)；Hcy水平检测使用循环酶法，CysC水平检测使用免疫比浊法，SA水平检测使用乳酸脱氢酶法，所有试剂和校准品均由北京九强生物有限公司提供，操作均按照试剂说明书进行。

1.3 eGFR计算

根据改良的中国人肾脏饮食调整(MDRD)估算eGFR，先统计出血肌酐(Scr)的含量，根据Scr的含量评估eGFR，男性eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×(Scr/88.41)-1.154×年龄-0.203×1.233，女性eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=186×(Scr/88.41)-1.154×年龄-0.203×0.742×1.233，其中Scr单位是μmmol·L-1。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料比较

CKD各期患者Hcy、CysC、SA水平逐渐升高，各期与对照组间差异均有统计学意义。各个因素在CKD各期间比较：CysC在CKD各期间差异均有统计学意义；Hcy在CKD 5期与1、2、3期间以及1期与2、3、4、5期间差异均具有统计学意义，2、3、4期间比较差异无统计学意义；SA在CKD 5期与1、2、3、4期间以及1期与4期间差异均具有统计学意义，2、3、4期间比较差异无统计学意义。具体见表1。

2.2 相关性分析结果

对Hcy、SA、CysC与eGFR进行相关性分析，结果显示，Hcy、SA、CysC与eGFR均呈有统计学意义的负相关(r=-0.606，P=0.000；r=-0.571，P=0.000；r=-0.911，P=0.000)。

表1 病例组各期之间及与对照组Hcy、CysC、SA水平的比较

检测项目对照组病例组CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期F值P值eGFR/ml·min-1·1．73m-2112．3±16．2112．1±19．9bcde77．6±9．5acdef47．2±9．5abdef20．3±4．8abcef7．5±3．2abcdf784．280．000CysC/mg·L-10．8±0．11．3±0．3bcdef1．7±0．4acdef2．1±0．6abdef3．5±1．1abcef5．2±1．3abcdf243．490．000HCY/μmmol·L-110．3±2．814．5±6．2bcdef19．9±7．9aef22．2±8．6aef25．1±10．3af32．5±16．7abcf35．030．000SA/mg·dl-157．6±5．766．5±10．8def67．7±10．0ef71．5±11．5ef74．4±10．7aef87．0±16．0fabcd27．860．000

a 与CKD 1期比较，P<0.05； b 与CKD 2期比较，P<0.05； c 与CKD 3期比较，P<0.05； d 与CKD 4期比较，P<0.05； e 与CKD 5期比较，P<0.05； f 与对照组比较，P<0.05

2.3 二元Logistic回归分析

CKD以eGFR[eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2=1，eGFR≥60 ml·min-1·1.73 m-2=0]作为因变量，以CysC、Hcy、SA作为协变量代入向前筛选回归方程，经Hosmer和Lemeshow检验，P=0.980，回归模型拟合较好，其中CysC(OR=29.816，95%CI为7.490～118.69，P=0.000)和Hcy(OR=1.107，95%CI为1.024～1.198，P=0.011)具有统计学意义，SA未进入回归方程，说明Hcy和CysC是CKD病人早期肾功能损害的独立危险指标。具体结果见表2。

表2 eGFR作为因变量进行Logistic回归分析结果

因素βSEWalsdfPOR95%CIHcy0102004064771001111071．024～1．198CysC339507052320110000298167490～11869常量-8925168628035100000000

3 讨 论

CysC是含有120个氨基酸残基的碱性蛋白[5]，能从肾小球滤过，99%被肾小管上皮细胞重吸收并细胞内溶解，Meta分析CysC与基于Scr估算的eGFR具有相关性，CysC较之eGFR具有较好的敏感性，但是其特异性较差[6]。有文献[7]报道肾功能正常时CysC是急性肺血栓栓塞的一个独立危险指标；CysC与基于Scr估算的eGFR对心血管疾病发生具有强敏感性[8]；CysC是监测糖尿病肾病伴CKD 2期的一个敏感指标[9]。本研究未就各种疾病导致的CKD进行区别，但是CysC在CKD各期之间的差异具有统计学意义。

Hcy是心血管疾病发生的一个独立的危险因素[10]。Hcy是一种含硫氨基酸，其代谢有2条途径：(1)转硫基途径：维生素B6作为辅酶，在胱硫醚β合成酶的作用下，和丝氨酸结合生成胱硫醚，再在γ- 胱硫醚酶催化作用下降解为胱氨酸与α- 丁酮酸；(2)再甲基化途径：转变为蛋氨酸，Hcy代谢有关的酶如胱硫醚β合成酶、甲基转移酶等均存在于肾组织内，肾功能受损时，这些酶缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻，致使血中Hcy含量增加。

CKD的1、2、3、4期Hcy逐渐升高，但2、3、4期之间差异无统计学意义，可能原因为：(1)由于肾功能损害严重程度导致的Hcy差异无统计学意义，随着肾功能持续恶化，到CKD终末期时差异与CKD早期的1、2、3期间均有统计学意义；(2)Hcy在某些疾病导致的肾功能损害程度在某个时期意义不显著，有文献认为CKD并发心血管疾病时Hcy在CKD 3、4期时不是其独立危险因素[11]；(3)病例数量不足。以eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2作为因变量回归分析时显示Hcy和CysC是CKD转肾衰竭的独立危险因素，与文献报道[12]一致。

肾脏是产生促红细胞生成素的主要器官，SA是红细胞膜的重要组成部分，使膜表面呈现负电荷，与人体某些重要生物效应的发挥相关。有文献指出SA对糖尿病肾病[13]具有一定的诊断价值。本研究发现，CKD进展到终末期(5期，肾衰竭期)的SA水平与1、2、3、4期间差异均具有统计学意义。肾衰竭时糖蛋白代谢改变，慢性炎症过程中红细胞膜丢失SA[14]。SA水平增加在微血管病发展之前，它可能是一个早期的信号，高细胞因子血症导致或大幅增加肾功能衰竭的风险[15]。

CKD的进展实质是致炎因素、致纤维化因素交替作用下的肾小球硬化、肾小管间质纤维化。肾脏纤维化是各种CKD发展至终末期肾病的共同通路[16]，Afzali 等[17]认为，SA对心血管疾病导致的肾透析患者的慢性炎症是一个独立的危险因素，其与Hcy没有相关性。SA对非糖尿病血液透析患者可加速动脉粥样硬化和心血管疾病发生[18]。有文献[19]认为SA是肾衰竭发生炎症的一个独立危险因素，其临床价值优于C反应蛋白。降低SA水平是否有助于改善肾衰竭的预后，尚待进一步的临床实验研究，但SA水平对CKD进展到终末期的判定有一定的临床价值。

综上所述，CysC与Hcy是CKD开始恶化的独立危险因素，对CKD早期发现和预防具有很大的实用意义。虽然SA未进入回归方程，但其与eGFR呈显著负相关，其在CKD 5期的水平显著提高，对CKD进展到终末期的判定具有临床意义，临床医生应对SA水平逐渐升高加以重视，以早期预防CKD患者发生肾衰竭。

[1] 高健，张晓良.维持性血液透析患者感染的危险因素及预防措施[J].现代医学，2012，40(4):504- 506．

[2] SHANKAR A，WANG J J ，CHUA B，et al.Positive association between plasma homocysteine level and chronic kidney disease[J].Kidney Blood Press Res，2008，31(1):55- 62．

[3] LUCA D L，ANDREW H，ANTONIO G，et al.Chronic kidney disease and cardiovascular complications[J].Heart Fail Rev，2015，20(3):259- 272．

[4] PAUL D，MAHBOOB R.In the clinic:chronic kidney disease[J].Ann Intern Med，2015，162(11):1- 16．

[5] 李岩.妊娠糖尿病患者同型半胱氨酸和胱抑素C检测的临床意义分析[J].现代医学，2014，42(7):784- 786．

[6] ZHANG M，CAO X Y，CAI G Y，et al.Clinical evaluation of serum cystatin C and creatinine in patients with chronic kidney disease∶a meta- analysis[J].J Int Med Res，2015，41(4):944- 955．

[7] TUTAR N，KEMIK N A，YILMAZ I，et al.Is serum cystatin C a predictor of acute pulmonary thromboembolism in patients with normal renal function？[J].Clin Appl Thromb Hemost，2015，21(6):533- 538．

[8] MUSLIMOVIC A，TULUMOVIC D，HASANSPAHIC S，et al.Serum cystatin c- marker of inflammation and cardiovascular morbidity in chronic kidney disease stages 1- 4[J].Mater Sociomed，2015，27(2):75- 78．

[9] YOSHITAKE S， KAZUYUKI M， MASANORI S，et al.Serum cystatin C as a marker for early detection of chronic kidney disease and grade 2 nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes[J].Clin Chem Lab Med，2012， 50(10):1833- 1839．

[10] PENG H Y， MAN C F， XU J，et al.Elevated homocysteine levels and risk of cardiovascular and all- cause mortality∶a meta- analysis of prospective studies[J].J Zhejiang Univ Sci B，2015，16(1):78- 86．

[11] DE- SANTO N G，PERNA A F.Do elevated homocysteine levels predict mortality in chronic kidney disease stages 3- 4？[J].Nat Clin Pract Nephrol，2006，2(11):614- 615．

[12] CHOI S T，KIM J S，SONG J S.Elevated serum homocysteine levels were not correlated with serum uric Acid levels， but with decreased renal function in gouty patients[J].J Korean Med Sci，2014，29(6):788- 792．

[13] DA D，RAJESHWARI A，NUSRATH A.Correlation of serum sialic acid with glycemic status in diabetic nephropathy[J].Int J Bioassays，2014， 3(2):1789- 1793．

[14] USLU E，GÜZEY D，UZUN H，et al.The influence of hemodialysis on serum sialic acid levels in chronic renal failure[J].Clin Exp Nephrol， 2002，6(3):154- 157．

[15] SYED- MUHAMMAD S，MUHAMMAD J， TABASSUM M.Relationship between serum nitric oxide and sialic acid in coexisted diabetes，hypertension and nephropathy[J].Pak J Pharm Sci，2013，26(3):593- 597．

[16] 汤涛涛，吕林莉，刘必成.microRNAs与肾脏纤维化[J].东南大学学报:医学版，2014，33(6):788- 793．

[17] AFZALI B，BAKRI R S，BHARMA- ARIZA P，et al.Raised plasma total sialic acid levels are markers of cardiovascular disease in renal dialysis patients[J].J Nephrol，2003，16(4):540- 545．

[18] TSEKE P，GRAPSA E K，SAMOUILIDOU E，et al.Correlations of sialic acid with markers of inflammation， atherosclerosis and cardiovascular events in hemodialysis patients[J].Blood Purif，2008，26(3): 261- 266．

[19] BAKRI R S，AFZALI B，COVIC A，et al.Cardiovascular disease in renal allograft recipients is associated with elevated sialic acid or markers of inflammation[J].Clin Transplant，2004，18(2):201- 204．

Study on the changes of sialic acid， homocysteine and cystatin C levels in chronic kidney disease stages and their clinical significance

ZHOU Mei- wen1，2，XU Yuan- hong1

(1.Department of Laboratory，the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，China；2.DepartmentofLaboratory，TonglingMunicipalHospital，Tongling244000，China)

Objective: To study the changes of cystatin C(CysC)， homocysteine(Hcy) and sialic acid(SA) levels in different stages of chronic kidney disease(CKD). Methods: One hundred and twenty- nine patients with CKD were selected as study subjects， of whom 31 were in CKD stage 1， 18 in stage 2， 17 in stage 3， 12 in stage 4 and 51 in stage 5， and 32 healthy persons were served as the controls. Their clinical data were collected and statistically analyzed. Results: The levels of Hcy， CysC and SA increased gradually in CKD stages， and the differences between the subject group and the control group were statistically significant. The differences of CysC between the stages were statistically significant in all stages of CKD; the differences of Hcy were statistically significant between the stage 5 of CKD and stage 1， 2 and 3， while the differences among stage 2， 3 and 4 were statistically insignificant， and the differences between stage 1 of CKD and the other 4 stages were statistically significant.The differences of SA were statistically significant between stage 5 and the other 4 stages. Spearman relativity analysis showed that Hcy， SA and CysC were negatively correlated with eGFR(r=-0.606，P=0.000；r=-0.571，P=0.000；r=-0.911，P=0.000).eGFR as the dependent variable，Logistic regression analysis showed that CysC(OR=29.816，95%CI=7.490-118.69，P=0.000) and Hcy(OR= 1.107，95%CI=1.024-1.198，P=0.011) have statistical significance. Conclusion: CysC and Hcy are independent risk factors for the deterioration of CKD. SA has clinical significance in the diagnosis of CKD at the final stage.

cystatin C; homocysteine; sialic acid; chronic kidney disease

2016- 01- 05

2016- 03- 03

周美文(1982-)，男，安徽铜陵人，主管检验师，在读硕士研究生。E- mail：zmw85@126.com

徐元宏 E- mail:xyhong1964@163.com

周美文，徐元宏.慢性肾脏病各期唾液酸、同型半胱氨酸及胱抑素C水平的变化及其临床意义[J].东南大学学报：医学版，2016，35(4)：565- 568.

R692

A

1671- 6264(2016)04- 0565- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.021