DTI纤维束分析对阿尔茨海默症的研究

徐令仪，张月，张冰，刘冰，孙钰，王亚菲，武文博，刘任远，万遂人

(1.东南大学 医学电子学实验室，江苏 南京 210096； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院 医学影像科，江苏 南京 210008； 3.中国科学院自动化研究所 模式识别国家重点实验室，北京 100190；4.南京大学医学院附属鼓楼医院 神经内科，江苏 南京 210008)



·论 著·

DTI纤维束分析对阿尔茨海默症的研究

徐令仪1，张月1，张冰2，刘冰3，孙钰1，王亚菲1，武文博2，刘任远4，万遂人1

(1.东南大学 医学电子学实验室，江苏 南京 210096； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院 医学影像科，江苏 南京 210008； 3.中国科学院自动化研究所 模式识别国家重点实验室，北京 100190；4.南京大学医学院附属鼓楼医院 神经内科，江苏 南京 210008)

目的:观察阿尔茨海默症(AD)患者、轻度认知障碍(MCI)患者和正常老年人间白质纤维束差异及FA值分布与认知量表评分的关系，以研究认知障碍与全脑纤维束损害的关系并探讨其病理机制。方法:对25例AD患者(AD组)、29例MCI患者(MCI组)和34例正常对照老年人(NC组)使用Achieva 3.0 T TX磁共振进行磁共振弥散张量成像(DTI)扫描，采用FSL软件对3组被试者进行基于纤维束空间统计(TBSS)分析和与量表评分的相关性分析。结果:与NC组比较，MCI组和AD组纤维束FA值均有降低，其中AD组FA值降低区域更广泛；研究发现了被试者FA值与MMSE评分及MoCA评分呈正相关的区域。结论:AD患者和MCI患者脑内多发白质纤维束损害，FA值改变可能反映认知障碍严重程度，FA值差异对AD的早期诊断具有价值。

阿尔茨海默症； 轻度认知障碍； 基于纤维束空间统计方法； 各向异性分数； 弥散张量成像

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是老年人最常患的痴呆类疾病，轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)被认为是正常老化与AD的中间状态，MCI患者有很大可能发展为AD。研究表明，AD病人除了脑灰质萎缩外，其脑白质纤维束也存在大量变性[1]。传统的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)方法如T2加权能够很好地区分脑白质和大脑皮质，但不能给出脑白质纤维束的解剖学信息，从而限制了对神经退行性病变中白质结构改变的研究。磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一可在活体显示人脑白质纤维束的无创性探测手段[2]。DTI利用组织中水分子的弥散特性来反映髓鞘紧密度和完整性等纤维束特性，各向异性分数(fractional anisotropy，FA)是DTI中评价脑白质完整性的重要参数之一。

目前常用的分析DTI数据的方法主要有传统的感兴趣区域(rigion of interest，ROI)分析法、分布形态测量学(voxel- based morphometry，VBM)分析法、纤维束空间统计学(tract- based spatial statistics，TBSS)分析法等。ROI分析的位置和大小是主观选择的，研究可重复性差；VBM方法通过独立于研究者的全脑自动分析解决了ROI分析法存在的问题，但其不完美的图像配准和平滑参数选择的不统一影响了分析结果的准确性；TBSS方法保留了VBM的优势，且通过其自动化全脑分析克服了VBM配准与平滑带来的问题[3]。本研究利用TBSS方法分析AD患者、MCI患者与正常老年对照(normal cognitive control，NC)组的组间FA值差异，并分析不同部位白质纤维束FA值差异的意义，探讨其差异是否对AD的早期诊断具有价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象共88例，其中包括了2013年6月至2015年12月25来自于南京大学医学院附属鼓楼医院老年科及记忆门诊符合入组标准的25例AD患者(AD组)和29例MCI患者(MCI组)，以及在同一时间段内自愿入组的34例NC者(NC组)。高血压、高血脂、糖尿病、颅脑损伤、中风、智力缺陷、有精神病史等患者和吸烟酗酒者均被剔除，入组被试均为右利手。研究对象均接受了简易精神状态量表(mini- mental state examination，MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(montrealcognitive assessment，MoCA)检查。本研究的认知评分量表均由专业神经科医师按标准进行；研究获得鼓楼医院伦理委员会批准，并取得患者知情同意。

1.2 MRI

所有被试者均使用荷兰Philips公司生产的Achieva 3.0 T TX双梯度双射频源磁共振系统，8通道头线圈。每个被试者均进行了高分辨率T1加权成像和DTI扫描。T1加权成像使用3D MPRAGE序列(TR 9.8 ms，TE 4.6 ms，矩阵256×256，视野256 mm×256 mm， 层厚1 mm，分辨率1 mm×1 mm×1 mm)。DTI扫描序列为单次激发自旋回波的平面回波成像序列(spin- echo echo- planar imaging，EPI)，TR 9 154 ms，TE 55 ms，矩阵112×112，视野224 mm×224 mm，层厚 2.5 mm， 分辨率2 mm×2 mm×2.5 mm，32个b=1 000 s·mm-2的扩散编码方向和1个b=0的方向。

1.3 数据处理与分析

通过FSL软件[4]的FDT[5]工具进行被试者的DTI数据预处理，其中包括提取DTI的b0图像、剥脑操作去除头皮和颅骨、对数据进行涡流校正、计算弥散张量并得到FA图。

得到经过预处理的数据后，使用TBSS[6]对所有被试者的FA值进行如下分析：(1) 使用非线性配准将个体空间下的FA图配准到MNI152标准空间，得到标准空间下的FA图；(2) 生成所有被试者的平均FA图并从中提取出FA骨架，FA骨架反映了3组被试者的主要白质纤维束分布；(3) 将所有被试者标准空间下的FA图叠加到FA骨架上得到每个被试者骨架化的FA图。

之后对骨架化的FA图进行统计分析，包括以下3个步骤：(1) 设计NC- AD、NC- MCI、MCI- AD 3组比较矩阵，对AD、MCI、NC 3组被试者的骨架化FA图两两进行基于体素水平的全脑非参数统计比较(randomise)，P<0.05则被认为两组间差异有统计学意义，在该比较中我们选择了FWE(family wise error)的无阈值簇增强(threshold- free cluster enhancement，TFCE)方法进行多重比较校正；(2) 将步骤(1) 中组间比较结果分别叠加到FMRIB58_FA纤维束模板上并提取20条纤维束中组间比较有显著性差异的体素个数；(3) 分别将所有被试者的MMSE和MoCA评分作为自变量，所有被试者FA值作为因变量进行回归分析(randomise，P<0.05，TFCE)，找到与MMSE及MoCA评分变化相关的纤维束。

2 结 果

2.1 一般资料

3组被试的人口学特征及量表评分等信息如表1所示。3组间年龄、性别和受教育程度差异无统计学意义，MMSE评分(P<0.001)和MoCA(P<0.001)的组间差异存在统计学意义。

表1 3组被试人口学特征和量表评分结果

特征及评分AD(n=25)MCI(n=29)NC(n=34)P值年龄/岁73．48±11．8374．07±10．7669．03±11．530．163(女∶男)/例12∶1313∶1611∶230．429受教育程度/年11．30±3．4612．07±3．2214．13±2．940．068MMSE评分16．44±5．9825．55±2．2529．06±1．20<0．001MoCA评分11．48±4．1421．72±2．5627．12±1．97<0．001

2.2 TBSS结果的FA值比较

由所有被试者FA图处理后得到如图1所示的平均FA骨架图，其中灰色骨架部分为平均FA骨架，背景为FSL软件中标准空间下的T1W图像。

图2为分别对AD与NC、MCI与NC及AD与MCI的FA值进行比较得到的FA值显著降低的纤维束，灰色FA骨架上的深灰色区域为FA值有显著性差异部分，浅灰色区域的FA值无显著性差异。由图可见，AD组相对于NC组大部分纤维束均有FA值的广泛降低，而MCI相对于NC、AD相对于MCI的FA值差异部分则相对较小。表2是使用FMRIB58_FA纤维束模板从图2结果中提取出的FA值降低的纤维束分布情况。AD组相比于NC组和MCI组，FA值降低的纤维束主要包括视放射、皮质脊髓束、扣带束、胼胝体、下额枕束、下纵束和上纵束等，不在FMRIB58_FA模板上的小脑纤维束区域也出现了FA值的显著性降低。MCI组相比于NC组也存在白质纤维束的FA值降低区域，但没有AD组的FA值降低区域广泛。

回归分析发现了大量被试者FA值有与MMSE评分及MoCA评分呈正相关的白质区域，如图3所示。

图1 平均FA骨架图

图2 AD、MCI、NC两两比较FA显著性差异图 A.AD组相对于NC组FA值显著降低的纤维束； B.MCI组相对于NC组FA值显著降低的纤维束； C.AD组相对于MCI组FA值显著降低的纤维束

3 讨 论

3.1 白质纤维束改变

扣带束是扣带回和其他脑灰质结构间的重要联络纤维，与情节记忆功能有紧密关联。扣带束受损会导致海马和大脑皮质联络中断，继而导致MCI和AD病人具有记忆障碍。在AD病人的尸检中发现了基底前脑Meynet基底核胆碱能神经元丢失导致的扣带束神经轴突及髓鞘变性，从而引起AD病人记忆障碍等现象[7]。本研究结果中MCI和AD病人扣带束FA值降低与之吻合。

联络纤维是联系同侧半球内部分皮质的纤维。本研究中双侧钩束、双侧上纵束、双侧下纵束及双侧额枕下束等联络纤维在AD、MCI和NC 3组比较的FA值均有显著性差异区域，这与Teipel等[8- 9]的研究结果均有一致性。有研究发现额枕下束影响视觉空间处理和记忆功能[10]，上纵束受损可能累及空间工作记忆和语言功能[11- 12]，这些功能的降低均在MCI和AD的不同阶段得到反映，这与我们的研究结果相互印证。

视放射是视路中的中枢神经元，视放射病变会引起视野缺损。本研究中AD组和MCI组双侧视放射FA值降低提示了患者视觉功能的损害。李延峰等[13]的研究发现了MCI患者的视觉功能降低，而洪梅等[14]的研究证明了视力减低可能不仅由眼球本身引起，中枢神经系统的退化也是一大重要因素。

AD患者的临床表现除了记忆减退、判断力降低、情绪异常外，还会出现生活自理能力降低、肢体僵硬等症状，而皮质脊髓束异常会导致运动能力的下降[15]。本研究发现，AD和MCI患者双侧皮质脊髓束FA值均降低，揭示了其皮质脊髓束受到累及从而影响运动功能。另外，本研究还发现了小脑纤维束在AD和MCI患者中的异常。AD与MCI患者小脑纤维束的FA值降低现象由Liu等[16]在2011年初次报道，此前较少被研究者提及，也未受到研究者的广泛关注。小脑通过与大脑、脑干和脊髓间丰富的传入和传出联系，参与调节躯体平衡、肌紧张和随意运动。由此我们认为，AD患者运动能力的下降除了由皮质脊髓束的异常引起外，可能还受到小脑白质纤维束改变的影响，且在MCI阶段小脑纤维束可能已经部分改变但不足以影响患者的运动水平。一项神经病理学研究[17]也发现了在AD患者的小脑处有弥散性的老年斑块，这在一定程度上佐证了我们的结果。胼胝体作为两侧大脑皮层间的连合纤维，对双侧运动、一般感觉和视觉的调节有重要作用，胼胝体辐射线的受累也可能综合影响人体的记忆、运动、视觉等功能。

表2 3组两两比较FA值降低的纤维束分布

纤维束FA值减低区域体素个数ADvsNCMCIvsNCADvsMCI左侧视放射1128642547右侧视放射1004483585左侧皮质脊髓束715690190右侧皮质脊髓束774509491左侧扣带束(扣带回)37127823右侧扣带束(扣带回)13313020左侧扣带束(海马)15533136右侧扣带束(海马)1058626胼胝体辐射线枕部798538721胼胝体辐射线额部348729301518左侧额枕下束14041031775右侧额枕下束16891282939左侧下纵束1094684652右侧下纵束646410395左侧上纵束1308690591右侧上纵束813361457左侧钩束18216075右侧钩束1465485左侧上纵束(颞叶)1175右侧上纵束(颞叶)884768

本研究发现AD和MCI组的部分纤维束FA值降低区域存在左右脑不对称的现象，以扣带束扣带回部、下纵束和上纵束尤为明显，且均是左侧FA降低区域大于右侧，前人研究也发现过类似的不对称现象[11- 18]，该结果揭示AD和MCI患者左侧脑半球的白质受损更为严重，这可能与本研究中被试均为右利手有关。本研究的回归分析发现，在脑额叶、颞叶、顶叶、枕叶、胼胝体及小脑均有FA值与MMSE评分、MoCA评分呈正相关区域，由此推断DTI的FA值可以反映患者认知障碍的程度。

图3 量表评分与FA值的相关性 A.MMSE评分与FA值的相关性； B.MoCA评分与FA值的相关性

3.2 研究局限性与展望

本研究讨论了AD、MCI和NC间FA值的差异，但对平均扩散率(mean diffusivity，MD)、径向扩散率(radial diffusivity，DR)和轴向扩散率(axial diffusivity，DA)均未作比较，研究发现FA、MD、DR和DA各参数对脑白质损伤的探测结果存在一定差异性[19]。

接下来我们将就DTI其他参数进行相关研究并与本研究结果进行比较。同时，也将对AD和MCI患者的血氧水平依赖磁共振成像(blood oxygen level dependent，BOLD)、正电子发射断层图(positronemission tomography，PET)、磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)和脑脊液检查等结果进行分析并与TBSS研究结果结合，就多模态结果尝试进行模式识别与智能化诊断，进一步推进AD与MCI的早期诊断。

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DTI tract- based analysis in patients with Alzheimer’s disease

XU Ling- yi1，ZHANG Yue1，ZHANG Bing2，LIU Bing3，SUN Yu1，WANG Ya- fei1，WU Wen- bo2，LIU Ren- yuan4，WAN Sui- ren1

(1.Laboratory of Medical Electronics，Southeast University，Nanjing 210096，China； 2.Department ofRadiology，DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China； 3.NationalLaboratoryofPatternRecognition，InstituteofAutomation，ChineseAcademyofSciences，Beijing100190，China； 4.DepartmentofNeurology，DrumTowerHospitalAffiliatedtoNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China)

Objective： To observe the differences of white matter(WM) fiber tracts among healthy elders(NC)， patients with Alzheimer’s disease(AD) and patients with mild cognitive impairment(MCI) and the correlation between distribution of FA values and cognitive scale scores， and in order to investigate the its pathogenesis and the relationship between WM fiber tract damage and cognitive impairment. Methods: Twenty- five patients with AD， 29 patients with MCI and 30 normal aging volunteers were scanned with DTI using Achieva 3.0 T TX MR System. FSL software was used to conduct the analysis of tract- based spatial statistics(TBSS) and correlation analysis on FA values and scale scores. Results: Compared with the NC， the decrease of FA values was found in both MCI and AD subjects， the region of which in AD was more extensive. The regions that the FA values have positive correlation with MMSE and MoCA scores were found in this study. Conclusion: Multiple WM fiber tracts are damaged in AD and MCI subjects. The change of FA values， which can reflect the severity of cognitive function damage， is helpful for earlier diagnosis of AD．

Alzheimer’s disease; mild cognitive impairment; tract- based spatial statistics; fractional anisotropy; diffusion tensor imaging

2016- 01- 16

2016- 03- 02

徐令仪(1991-)，女，江苏南京人，在读硕士研究生。E- mail：lingyi.xu@foxmail.com

万遂人 E- mail：srwan@seu.edu.cn

徐令仪，张月，张冰，等.DTI纤维束分析对阿尔茨海默症的研究[J].东南大学学报：医学版，2016，35(4)：544- 549．

R749.16

A

1671- 6264(2016)04- 0544- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.017