棕榈酸帕利哌酮长效针剂联合认知行为干预治疗首发精神分裂症疗效观察

唐伟 杨馥银 章金良 潘建设 温娜 陈莉 修梅红

棕榈酸帕利哌酮长效针剂联合认知行为干预治疗首发精神分裂症疗效观察

唐伟 杨馥银 章金良 潘建设 温娜 陈莉 修梅红

目的 比较棕榈酸帕利哌酮长效针剂联合认知行为干预对首发精神分裂症患者的疗效和预后的影响，及治疗后外周血脑源性神经营养因子（BDNF）水平的变化。方法 将120例首发精神分裂症患者按随机数字表法分为棕榈酸帕利哌酮长效针剂联合认知行为干预组（联合治疗组）和单用棕榈酸帕利哌酮长效针剂组（单用药组），每组各60例，进行为期12个月的治疗。评定两组患者治疗前（基线）及治疗后3、6、9、12个月的阳性和阴性症状量表（PANSS）、不良反应量表（TESS）、个人和社会功能评分（PSP）量表、用药满意度问卷（MSQ），以评估疗效、安全性、社会功能和用药满意度，同时比较两组患者临床缓解率和复发率。采用酶联免疫法检测治疗前后外周血BDNF水平。结果 联合治疗组临床缓解率为89.4%，高于单用药组的69.6%（P＜0.05）；复发率为1.8%，低于单用药组的7.1%（P＜0.05）；联合治疗组治疗后不同时点PANSS和PSP评分改善均优于单用药组（均P＜0.05）；两组患者治疗后BDNF水平均显著升高，但是联合组用药BDNF水平升高更多。两组患者TESS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），联合治疗组不同时点MSQ评分均优于单用药组（均P＜0.05）。结论 棕榈酸帕利哌酮长效针剂联合认知行为干预能明显提高精神分裂症患者的临床缓解率，降低复发率，能安全有效地用于精神分裂症的维持治疗，并且显著提高患者外周血BDNF水平。

精神分裂症 棕榈酸帕利哌酮 复发 预后 脑源性神经营养因子

精神分裂症是一种病因未明的重型精神病，其主要特征为认知功能损害，导致患者生活质量降低，经济负担加重，而疾病复发与预后不良、认知功能进行性衰退相关[1]。因此，精神分裂症的治疗目标是快速缓解患者的症状，提高其认知功能，预防症状复发以及相关功能衰退[2]。使用抗精神病长效针剂治疗目前已成为控制精神分裂症患者的急性发作和预防复发的主要干预手段之一，荟萃分析结果显示，长效针剂相比口服药物疗效好、安全，明显提高临床治愈率和依从性，显著降低复发风险[3]。棕榈酸帕利哌酮长效针剂是一种新型的非典型长效抗精神病药物[4]，具有多巴胺D2受体及5羟色胺（5HT2A）受体拮抗特征，同时在剂量范围内具有良好的安全性和耐受性[5]。尽管如此，抗精神病药物还是不能够完全预防精神分裂症患者的复发。认知行为干预的目的是使患者可以正确认知自己的疾病并积极配合药物治疗，从而提高治疗的临床痊愈率和依从性，降低复发率[6]。笔者对首发精神分裂症患者采用棕榈酸帕利哌酮长效针剂联合认知行为干预治疗，并与单用棕榈酸帕利哌酮长效针剂进行比较，观察两组患者临床缓解率、复发率的差异，并检测治疗前后外周血脑源性神经营养因子（BDNF）水平的变化，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集温州医科大学附属康宁医院2012年6月到2014年12月门诊或住院的首发精神分裂症患者120例，男76例，女44例，年龄18～60岁。按随机数字表法分为棕榈酸帕利哌酮长效针剂联合认知行为干预治疗（联合治疗组）和单用棕榈酸帕利哌酮长效针剂（单用药组），各60例。联合治疗组：男40例，女20例，平均年龄（23.8±9.4）岁；吸烟19例，非吸烟41例；平均BMI（20.7±2.6）kg/m2，平均病程（23.4±19.1）个月。单用药组：男36例，女24例，平均年龄（24.8±8.4）岁；吸烟22例，非吸烟38例；平均BMI（22.8±8.4）kg/m2，平均病程（21.7±11.6）个月。两组患者性别、年龄、是否吸烟、BMI、病程比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

本研究经温州医科大学附属康宁医院伦理委员会同意，所有患者均知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合DSM-IV首发精神分裂症患者的诊断标准[7]；（2）入组时阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分≥70分；（3）年龄18～60岁；（4）在整个研究过程中，具有生育能力的女性受试者尿妊娠试验必须是阴性。排除标准：（1）患者存在除精神分裂症外的其他明显躯体疾病；（2）伴有精神发育迟滞、脑器质性与躯体疾病所致的精神障碍；（3）电休克和精神活性物质滥用史，有明显的自杀倾向或暴力行为、女性患者处于怀孕期或哺乳期；（4）筛查前3个月内，使用了氯氮平系统治疗或注射用利培酮微球；（5）曾有抗精神病药恶性综合征（NMS）病史的患者；（6）已知对帕利哌酮存在超敏反应。

1.3 方法 所有患者持续干预12个月，在入组时（基线期）收集受试者人口学资料和各项评价指标。研究分急性期和维持期两个阶段，急性期治疗8周，维持期治疗10个月。联合治疗组的认知行为干预由2位专业心理治疗医师每个月对患者进行1次认知行为疗法，并对患者家属进行家庭治疗相关培训，家属协助患者完成家庭治疗。

1.3.1 量表评定 分别于入组时和入组后第3、6、9、12个月进行PANSS、不良反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）、个人和社会功能评分量表（personal and social performance scale，PSP）以及疗效、安全性和用药满意度（MSQ）的评定。研究开始前，对所有评定人员进行量表一致性培训，组内相关系数≥0.8。

1.3.2 临床缓解和疾病复发的评定 临床缓解的标准[8]：8个PANSS条目（P1妄想，G9不寻常思维容，P3幻觉行为，P2概念紊乱，G5装相/作态，N1情感迟钝，N4被动/淡漠/社交退缩，N6交谈缺乏自发性和流畅性）均≤3分并且维持至少6个月。疾病复发的标准：出现以下一个或多个情况将定义为显著复发：（1）因精神分裂症症状恶化而住院（非自愿或自愿住院，或急诊留观超过24h）；（2）PANSS评分≥70分，且CGI评分增加≥1分；（3）蓄意的自我伤害或攻击性行为、自杀或杀人企图或有临床意义的攻击性行为、毁物、因精神病性症状外跑失散等；（4）基线时任一指定的PANSS条目分（P1、P2、P3、P6、P7和G8）≤3分的患者在随后访视时任一指定的条目分增加至≥5分，或基线时为4分的患者在随后的访视时任一指定的条目分增加至≥6分。采用上述标准计算两组的临床缓解率和疾病复发率。

1.4 BDNF水平的测定 在治疗前和治疗后第12个月末经10～12h禁食后于上午7：00～8：00取空腹静脉血5ml，充分凝固后离心（3 000r/min，10min），分离血清，并于-80℃冰箱保存待测。采用ELSIA检测BDNF水平，每个样本进行双点测定，取平均值：所有样本由同1位医师测定，批内、批间差异分别为5%、7%。试剂盒由美国R&D公司提供，其检测的灵敏度最小值为0.1ng/L。测定过程严格按说明书进行操作。

1.5 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，不同时点间比较采用方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验；使用Pearson相关分析比较PANSS和BDNF之间的相关性。两组间PANSS、TESS、PSP等评分的比较采用意向性分析法（intention-to-treat，ITT），未完成12个月治疗的患者量表评分根据末次结转法（last observation carrried forward，LOCF），采用其末次观测值。

2 结果

2.1 两组患者脱落率的比较 联合治疗组脱落3例，2例是因为疗效不佳而退出，1例是因为转去外地不能参加项目而退出，最终完成57例；单用药组脱落4例，均因疗效不佳退出，最终完成56例。

2.2 两组患者临床疗效比较 联合治疗组临床缓解率为89.4%（51/57），复发率为1.8%（1/57），单用药组临床缓解率为69.6%（39/56），复发率为7.1%（4/56），两组间比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.3 两组患者治疗前后各量表的比较 治疗3个月后，联合治疗组和单用药组PANSS总分及各项评分均较治疗前下降（均P＜0.05或0.01），但两组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗6个月后，联合治疗组和单用药组PANSS总分及各项评分均较治疗前下降（P＜0.05或0.01），两组间差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。治疗9、12个月后，两组间PANSS总分及各项评分比较差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01）。随着治疗时间的延长，两组患者PSP评分逐渐升高，与基线比较差异均有统计学意义（均P＜0.05或0.01），详见表1。

表1 两组患者治疗前后各量表的比较（分）

2.4 两组患者治疗前后血清BDNF水平的比较 联合治疗组和单用药组患者基线时BDNF水平分别为（19.5±6.2）、（19.1±5.7）μg，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后联合治疗组和单用药组BDNF水平分别为（28.5±5.8）、（24.5±5.9）μg，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

将联合治疗组和单用药组合并后，根据PANSS的减分率是否有效分为有效组和无效组，减分率=（治疗前得分-治疗后得分）/治疗前得分×100%，以显著进步+痊愈为有效；评价标准：＜30%为无效，30%～49%为好转，50%～69%为显著进步，＞70%为痊愈。结果发现，有效组BDNF水平[（32.6±8.1）μg]显著高于无效组[（25.4±7.5）μg]（P＜0.05）。进一步对PANSS减分率与BDNF的相关性进行分析发现，PANSS减分率与BDNF之间呈正相关（r=0.808，P＜0.05）。

2.5 两组患者治疗后TESS及MSQ评分的比较 两组间治疗后不同时点TESS评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；联合治疗组MSQ治疗3、6、9、12个月的MSQ评分均高于单用药组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者治疗后TESS及MSQ评分的比较（分）

3 讨论

新型抗精神病药物的长效制剂结合了新型抗精神病药物的疗效和安全性优点和长效注射抗精神病药物的自身特征，明显提高了临床痊愈率和依从性。Emsley等[9]发现，利培酮长效针剂在2年的研究期间治疗中断率仅为28%，临床痊愈高达64%，而复发率仅为8%。因此本研究选择了棕榈酸帕利哌酮长效针剂作为抗精神病药物来进行研究。认知行为干预在精神分裂症患者的巩固及维持期非常重要，能增强患者对治疗的依从性、保证药物的维持治疗，降低复发率[10]。本研究通过心理治疗医师定期对精神分裂症患者进行认知行为干预治疗，帮助患者正确认识疾病和认知障碍，使患者由被动接受治疗转变为主动接受治疗；对患者家属进行培训，培养正确、积极的态度对待患者，帮助患者提高独立生活能力和认知能力。

本研究发现，联合治疗组在临床缓解率显著高于单用药组；与单用药组相比，联合治疗组对患者个人和社会功能恢复上具有明显优势，能够更早更持续改善社会功能，更好地投入工作和生活，这可能是因为认知行为干预治疗有助于提高患者对干扰和攻击行为控制和自我照料能力，同时也改善了其个人和社会关系，促进患者参加社会中有用的活动[11]。

神经发育假说认为，精神分裂症患者认知功能损害是由于早期神经发育异常导致[12]。中枢神经系统发育及成年期的损伤修复包括BDNF在内的多种神经营养因子调控。BDNF及其受体TrkB在神经系统广泛表达，但主要是在中枢神经系统内表达，其中海马和皮质的含量最高。TrkB的细胞内区域具有内在的酪氨酸激酶活性，BDNF与TrkB结合后激活细胞内区域，引起TrkB自身磷酸化作用增强，进而激活Ras-MAPK通路，来促进神经细胞生存，增加突触可塑性及神经发生。尸检发现，精神分裂症患者前额叶BDNF水平降低[13]。BDNF能够透过血-脑脊液屏障，故血清浓度能够反应脑内水平。笔者发现，治疗后患者的BDNF水平明显升高，BDNF水平的改变与精神病理症状的改善具有相关性，推测其原因可能是认知行为干预治疗能够上调BDNF在外周血中的水平，但是具体机制不详。

本研究采用新型长效针剂治疗急性期精神分裂症患者，结果表明，长效针剂的远期疗效、安全性、社会功能改善和用药满意度均优于口服组，能显著降低复发率。综合社会心理干预既保证了精神障碍患者住院期间的生活质量，改善患者的精神症状和社会功能的同时提高了其生活自理能力和社会交往能力，增强其对自我和生活的信心有利于疾病的最终康复。但是本研究仍存在不足之处观察时间较短样本量太小需延长随访时间进一步扩大样本量。

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（本文编辑：严玮雯）

《浙江医学》对计量单位的要求

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本刊编辑部

Comprehensive cognitive intervention combined with sustainable- release paliperidone for patients with first- episodeschizophrenia

TANG Wei,YANG Fuyin,ZHANG Jinliang,et al.Department of Psychiatry,Affiliated Kangning Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of comprehensive cognitive intervention combined with sustainablerelease paliperidone in treatment of patients with first-episode schizophrenia. Methods One hundred and twenty patients with first-episode schizophrenia were randomized into two groups with 60 cases in each.Patients in study group received comprehensive cognitive intervention with sustainable-release paliperidone injection and those in control group receive paliperidone alone.Patients were treated for 12 months in both groups.The efficacy,safety,social functions and degrees of medication satisfaction in two groups were assessed with Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS),Treatment Emergent Symptom Scale(TESS),Personal and Social Performance Scale(PSP)and Medication Satisfaction Questionnaire(MSQ)before treatment and 3,6,9,12 months after treatment.The cure rate,remission rate,drug withdrawal rate,recurrence rate and readmission rate of the two groups were compared. Results At the endpoint of the study,the long-term cure rate of study group was higher than that of control group (89.4%vs 69.6%,P＜0.05).The PANSS and PSP scores of study group were higher than those of control group(P＜0.05).MSQ showed that the satisfaction degree of study group was higher than that of oral group(P＜0.05). Conclusion Comprehensive cognitive intervention with sustainable-release paliperidone injection can significantly improve the cure rate and reduce the recurrence rate with safety in treatment of patients with first-episode schizophrenia.

Schizophrenia Paliperidone Recurrence rate Treatmentefficiency BDNF

2015-09-24）

温州市科技计划项目（Y20140426）

325000 温州医科大学附属康宁医院精神科（唐伟、章金良、潘建设、温娜）；温州医科大学第一临床医学院（杨馥银）；温州医科大学应用心理学系（陈莉）；北京回龙观医院精神医学研究中心

修梅红，E-mail：xiumeihong97@163.com