肾上腺素对脂肪乳剂复苏布比卡因所致离体心脏停搏效果的影响

陈鸿飞 夏芳芳 张裕坚 吴辉 徐旭仲

肾上腺素对脂肪乳剂复苏布比卡因所致离体心脏停搏效果的影响

陈鸿飞 夏芳芳 张裕坚 吴辉 徐旭仲

目的 探讨肾上腺素对脂肪乳剂复苏布比卡因所致离体心脏停搏效果的影响。方法 24只雄性SD大鼠按随机数字表法分为实验组和对照组，每组12只，制作Langendorff离体心脏灌流模型，以100μmol/L布比卡因诱导心脏停搏后继续灌注3min，对照组采用含有2%脂肪乳剂和100μmol/L布比卡因的灌流液，实验组采用含有0.15μg/ml肾上腺素和2%脂肪乳剂以及100μmol/L布比卡因的灌流液。记录离体心脏首个心搏时间（Te）、复跳时间（Tr）以及复跳后1（T1）、5（T2）、10（T3）、20（T4）、30（T5）和40min（T6）的心率（HR）、左室发展压（LvdevP）以及心率左室发展压乘积（RPP），并进行组间比较。结果 实验组的Te和Tr均短于对照组（均P＜0.05）。实验组HR、LvdevP和RPP在复跳后T1～T2高于对照组（均P＜0.05）。复跳后T3～T6，两组间心功能差异均无统计学（均P＞0.05）。结论 肾上腺素可以缩短脂肪乳剂解救临床浓度布比卡因所致离体心脏停搏复苏时间，并且可以增强复跳后初期（复跳后5min内）离体心脏心功能，但是对复跳后期心功能无明显作用。

肾上腺素 脂肪乳剂 布比卡因 心脏停搏 复苏

酰胺类局麻药不慎进入血液可造成严重循环虚脱甚至心脏骤停，常规心肺复苏成功率低，具有代表性的就是布比卡因所致心脏骤停。脂肪乳剂治疗局麻药毒性的效果肯定，对其所致心脏骤停复苏成功率高。最新的指南将脂肪乳剂作为解救局麻药中毒的一线药物，同时将肾上腺素作为重要的辅助用药[1]。然而目前临床上对肾上腺素在解救局麻药所致心脏骤停中的地位以及应用时机尚存争议[2-7]。笔者采用临床浓度布比卡因所致大鼠离体心脏停搏模型，研究肾上腺素对脂肪乳剂复苏布比卡因所致离体心脏停搏的影响，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 实验动物和试剂 成年雄性SD大鼠，体重285～320g，由温州医科大学实验动物中心提供。盐酸布比卡因标准品购自美国Sigma公司，脂肪乳剂购自华瑞制药有限公司，肾上腺素购自金辉制药有限公司，其余化学试剂为国产分析纯试剂。

1.2 Langendorff-离体心脏制备 大鼠称重后，采用5%水合氯醛350mg/kg腹腔内注射麻醉，迅速开胸取心，连接于Langendorff装置，进行逆行恒压灌流（120mmHg），灌流液体为K-H液体，配方如下：氯化钠118mmol/L，氯化钾 4.7mmol/L，硫酸镁 1.2mmol/L，磷酸二氢钾1.2mmol/L，碳酸氢钠25.0mmol/L，氯化钙2.5mmol/L，葡萄糖10mmol/L，pH 7.40±0.05。左心室内压通过一个置入左心室的乳胶球囊持续监测，维持左心室舒张末期压力4～10mmHg。数据通过PowerLab生物信号处理与分析系统及Chart 5.5.6生物信号记录软件采集。以K-H液平衡灌注25min后，心功能达到稳定时，开始进一步实验处理。

1.3 分组和实验方案 24只雄性SD大鼠随机数字表法分为实验组和对照组，每组12只，制作Langendorff离体心脏灌流模型后，以含有100 μmol/L布比卡因的K-H液体诱导心脏停搏后继续灌注3min，停搏模型制作成功。然后，对照组采用含2%脂肪乳剂和100μmol/L布比卡因的K-H液体；实验组采用含0.15μg/ml肾上腺素和2%脂肪乳剂以及100 μmol/L布比卡因的K-H液体。复跳的定义标准是离体心脏自主恢复规则心率，心率和左室发展压乘积（RPP）＞10%基础值，且持续1min以上。复跳后心脏继续灌流40min。

1.4 监测指标 记录首个心搏时间（Te）、复跳时间（Tr），Te为复灌开始到出现第一次自主心跳的时间，Tr为复灌后离体心脏RPP达到复跳标准。记录两组离体心脏复跳后 1（T1）、5（T2）、10（T3）、20（T4）、30（T5）和40min（T6）时点的心率（HR）、左室发展压（LvdevP）、心率和左室发展压乘积（RPP）。

1.5 统计学处理 应用SPSS16.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，组内不同时点比较采用重复测量数据方差分析和多元方差分析。

2 结果

2.1 两组大鼠体重、心脏功能参数和复跳情况的比较两组大鼠体重、心脏心功能参数比较无统计学差异（P＞

0.05）；两组大鼠离体心脏均复跳，实验组Te和Tr均短于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），详见表1。

表1 两组大鼠体重、心功能参数和复跳情况的比较

2.2 两组大鼠复跳后心功能参数的比较 实验组T1～ T2时点HR明显较对照组快，LvdevP、RPP高于对照组（均P＜0.05）；两组T3～T6时点HR、LvdevP、RPP比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表2。

表2 两组大鼠复跳后心功能参数的比较

3 讨论

脂肪乳剂作为目前治疗局麻药毒性关键性的药物已被研究者和临床医师证明[8-10]。肾上腺素是传统心肺复苏的重要药物，在治疗局麻药所致心脏骤停却尚存争议。Harvey等[11]通过兔的在体实验阐明肾上腺素在布比卡因心脏毒性复苏中是自主循环恢复必不可少的条件。同时有研究结果认为肾上腺素并不能有效治疗局麻药所致毒性[12]，甚至有研究表明，肾上腺素的应用会带来严重的肺水肿和酸中毒，对复苏产生不良后果[7]。因此，对肾上腺素在复苏局麻药所致心脏骤停中的作用进行研究十分必要。

离体心脏布比卡因停搏模型应用于局麻药毒性研究已经得到认可[4,13-14]。前期研究中课题组在此模型上发现2%脂肪乳剂和0.15μg/ml肾上腺素对布比卡因所致离体心脏停搏治疗效果较好，这是本研究选择脂肪乳剂和肾上腺素浓度的重要依据[4,13-14]。同时，临床上布比卡因成人最大推荐使用剂量为175mg[15]，如果是体重70kg的患者（血液量按体重的7%计算），最大推荐剂量布比卡因快速进入血液循环，短时间内布比卡因血药浓度的理论值为35.7μg/ml（104.2μmol/L），这一浓度接近100μmol/L，因此笔者选择此临床浓度布比卡因用于本研究。由于心肺复苏40min内极为关键，因此本研究观察时间为40min。本研究发现，临床浓度布比卡因所致离体心脏停搏时，肾上腺素可以加快脂肪乳剂的Te和Tr，同时肾上腺素在复跳后的5min内可以协助脂肪乳剂增强离体心脏心功能，实验组T1～T2时点心功能强于对照组（P＜0.05），离体心脏复跳5min后出现心功能参数的快速下降，两组大鼠T3～T6时点心功能参数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

与本实验结果一致的是，Harvey等[11]研究同样发现肾上腺素可以增强脂肪乳剂复苏效果，缩短复苏时间更短。本研究发现复5min后实验组离体心脏功能开始下降，和对照组比较无统计学差异，这与Liu等[4]研究结果存在差异。Liu等[4]采用离体大鼠心脏停跳模型研究肾上腺素复合脂肪乳剂复苏效果，发现肾上腺素复合脂肪乳组在离体心脏复跳期间心脏功能都优于单纯脂肪乳剂组。对于这一不同的结果，原因可能是本研究采用的布比卡因浓度为100μmol/L，比Liu等[4]采用的30μmol/L高3倍多。前期研究表明脂肪乳剂对不同浓度布比卡因所致心脏停搏复苏效果存在很大差异，布比卡因浓度越高，脂肪乳剂复苏效果越弱[13]。同时有研究发现在100μmol/L布比卡因浓度存在的条件下，肾上腺素并不能逆转布比卡因所抑制的钠通道电流[16]，这可能是肾上腺素在高浓度布比卡因存在时复苏效果较差的原因之一。因此，本研究和Liu等[4]研究的布比卡因浓度不一样，肾上腺素表现出来的复苏能力也不一样。另外本研究发现离体心脏复跳后出现心功能快速下降，这与Harvey等[11]研究结果一致，但未能发现离体心脏复跳后出现心功能快速下降的具体机制，可能与肾上腺素加重心肌氧耗和直接损伤心肌细胞有关。正如肾上腺素应用于院内心脏骤停是否能改善患者预后一样[17-18]，肾上腺素在复苏局麻药所致心脏骤停作用尚需要进一步研究。

综上所述，肾上腺素可以缩短脂肪乳剂解救临床浓度布比卡因（100μmol/L）所致大鼠离体心脏停搏复苏时间，可增强复跳初期（复跳后5min内）离体心脏心功能，但是对复跳后期心功能增强无明显作用。

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Effect of epinephrine on lipid based resuscitation in reserving bupivacaine-induced asystole in isolated rat hearts

CHEN Hongfei,XIA Fangfang,ZHANG Yujian,et al.Department of Anesthesiology,the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China

【 Abstract】 Objective To investigate the effect of epinephrine on lipid based resuscitation in reserving bupivacaineinduced asystole in the isolated rat hearts. Methods Twenty-four male Sprague-Dawley rats were randomly divided into two groups(n=12 in each group),the Langendorff isolated heart perfusion model was used and a continuous infusion of 100μmol/L bupivacaine was conducted until the asystole was induced for 3min.Then the solution containing 2%lipid emulsion and 100mol/L bupivacaine was perfused in control group,and the solution containing 0.15μg/ml epinephrine,2%lipid emulsion and 100 μmol/Lbupivacaine was perfused in experiment group.The time of first heart beat(Te),resuscitation time(Tr),heart rate(HR),left ventricular developed pressure(LvdevP)and heart rate-pressure product(RPP)of the isolated hearts at 1min(T1),5min(T2),10min (T3),20min(T4),30min(T5)and 40min(T6)during recovery phase were recorded. Results Te and Tr in the experimental group were shorter than those in the control group(P＜0.05).The HR,LvdevP and RPP in the experimental group were higher than those in the control group from T1to T2after re-beating(P＜0.05).The heart function in two groups had no statistical difference from T3to T6(P＞0.05). Conclusion Epinephrine can shorten the resuscitation time of lipid based resuscitation in reserving bupivacaineinduced asystole,and can also enhance the function of isolated heart during the first 5 min after re-beating,but had no significant effect on the heart function in the later stage of recovery phase.

Epinephrine Lipid emulsion Bupivacaine Cardiac arrestResuscitation

2016-01-27）

（本文编辑：严玮雯）

国家自然科学基金资助项目（81470419）；温州市科技局资助项目（Y20150239）

325000 温州医科大学附属第一医院麻醉科

徐旭仲，E-mail：xuzhong@263.net