脑源性神经生长因子对首发精神分裂症患者早期改善的预测作用

费小聪 陈海支 杨胜良 钱敏才 沈鑫华 崔力军 雷礼磊 宋宝华支胜利 李建华

脑源性神经生长因子对首发精神分裂症患者早期改善的预测作用

费小聪 陈海支 杨胜良 钱敏才 沈鑫华 崔力军 雷礼磊 宋宝华支胜利 李建华

目的 探讨血清脑源性神经生长因子（BDNF）对首发精神分裂症患者早期改善的预测作用。方法 选择90例女性首发精神分裂症患者为研究对象，给予利培酮治疗8周。在治疗前，治疗第2、8周末检测血清BDNF水平；采用阳性与阴性症状量表（PANSS）评定疗效，根据2周末PANSS减分率分为早期改善组51例（≥20%）和非早期改善组39例（＜20%）。选择同期45例女性健康者为正常对照组，检测其血清BDNF水平，与精神分裂症患者进行比较分析。结果 与正常对照组比较，早期改善组治疗前、治疗第2周末血清BDNF水平均明显较低（均P＜0.01），治疗第8周末差异无统计学意义（P＞0.05）；与非早期改善组比较，治疗前，治疗第2、8周末血清BDNF水平均明显较高（均P＜0.05）。非早期改善组治疗前，治疗第2、8周末血清BDNF水平均明显低于正常对照组（均P＜0.01）。与自身治疗前比较，早期改善组和非早期改善组第2、8周末血清BDNF水平均明显升高（均P＜0.05）。经logistic回归分析，治疗前血清BDNF水平是治疗2周末早期改善的影响因素。治疗第8周末早期改善组治疗有效率为80.4%，明显高于非早期改善组的59.0%（P＜0.05）。结论 首发精神分裂症患者存在BDNF异常降低，但经抗精神病药物治疗后明显改善，且治疗前BDNF水平对早期改善具有一定的预测作用。

脑源性神经营养因子 精神分裂症 抗精神病药物 早期改善

脑源性神经营养因子（BDNF）可能是参与精神分裂症病理、生理的物质[1]。有研究显示精神分裂症患者BDNF水平低于正常人群[2-4]，一些抗精神病药物能提高患者血液中BDNF水平[5-6]。另有研究发现利培酮治疗精神分裂症过程中早期起效能预测后期疗效[7]，而BDNF在利培酮早期起效预测后期疗效方面是否存在关联，目前尚未见相关报道。故本文就BDNF对首发精神分裂症患者早期改善的预测作用作一研究，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2014年6月至2015年12月住院的90例女性首发精神分裂症患者为研究对象。入组标准：女性；年龄18～55岁；符合国际疾病分类标准编码ICD-10中诊断标准，且有2位中级及以上职称精神科医师诊断一致；基线阳性和阴性症状量表（PANSS）总分≥60分；入组前未接受过抗精神病药物或电休克治疗。排除标准：合并脑器质性精神障碍、情感性精神障碍等其他精神障碍者；患有严重躯体疾病或可能干扰评估的疾病，如明确的肥胖、饮食障碍、糖尿病、高血压和心脏病史及家族史；过去1年内有药物滥用或依赖史；入选前使用过抗精神病药物、抗抑郁药、情绪稳定药、抗癫痫药及可能干扰评估的药物；妊娠或哺乳期妇女。退出标准：治疗中出现严重并发症、严重药物不良反应；使用或需要使用研究方案中禁用药物；治疗中患者及其家属撤除知情同意书；研究者考虑患者病情而认为应该退出者。根据治疗2周末PANSS减分率[8]进行分组，≥20%为早期改善组，＜20%为非早期改善组；选择同期排除标准相匹配的健康女性为正常对照组。本研究获得研究对象及其家属知情同意，并通过湖州市第三人民医院伦理委员会批准。早期改善组51例，年龄19～49（30.75±7.92）岁，总病程（8.21±5.61）个月，2周末平均利培酮剂量为（3.89±0.38）mg/d；非早期改善组39例，年龄18～51（31.35±8.31）岁，总病程（10.38±5.26）个月，2周末平均利培酮剂量为（3.88±0.29）mg/d；两组患者年龄、总病程比较，差异均无统计学差异（t=0.357、1.868，均P＞0.05）。正常对照组45例，年龄20～53（32.59±9.86）岁，与早期改善组、非早期改善组比较，差异均无统计学差异（t= 1.013、0.618，均P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 常规给予利培酮片（商品名：维思通，1mg/片；批准文号：国药准字J20100140，西安杨森制药有限公司），日剂量依病情需要而调整（2～5mg），2周内加至治疗剂量并维持日剂量不变，对患者进行为期8周的临床观察。治疗过程中根据需要只允许酌情加用氯硝西泮片、普萘洛尔片、苯海索片和护肝药。

1.2.2 指标检测 在治疗前，治疗第2、8周末检测血清BDNF，并作血常规、血生化和心电图检查。（1）血清BDNF测定：清晨7：00抽取患者空腹静脉血5ml，不抗凝，静置后分离血清，取上清液2ml，置-70℃储存备用。应用ELISA法测定血清BDNF水平，试剂由武汉博士德公司提供，批号：EK0306；严格按照试剂盒说明书进行操作，浓度单位μg/L。

1.2.3 量表评定 在治疗前，治疗第2、8周末，由2位经培训的主治医师应用PANSS双盲评定疗效，评定者之间的一致性Kappa值为0.81。PANSS减分率≥50%为有效，≥75%为临床痊愈。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件，组内治疗前后比较采用单因素方差分析，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；治疗2周末早期改善的影响因素分析采用多因素非条件logistic回归分析。

2 结果

2.1 3组对象治疗前后血清BDNF水平比较 与正常对照组比较，早期改善组治疗前、治疗第2周末血清BDNF水平均明显较低（t=-9.530、-5.565，均P＜0.01）；治疗第8周末差异无统计学意义（t=-1.197，P＞0.05）。与正常对照组比较，非早期改善组治疗前，治疗第2、8周末血清BDNF水平均明显较低（t=-11.515、-9.257和-2.709，均P＜0.01）。早期改善组治疗前，第2、8周末血清BDNF水平均高于非早期改善组（t=3.702、6.360和2.461，均P＜0.05）。与治疗前比较，早期改善组和非早期改善组第2、8周末血清BDNF水平均明显升高（均P＜0.05），见表1。

表1 3组对象治疗前后血清BDNF水平比较（μg/L）

2.2 影响治疗2周末早期改善因素分析 精神分裂症患者治疗前血清BDNF水平是治疗2周末早期改善的影响因素，见表2。

表2 影响治疗2周末早期改善因素的logistic回归分析

2.3 治疗效果 治疗第8周末早期改善组治疗有效率和临床痊愈率分别为80.4%（41/51）和19.6%（10/51），非早期改善组分别为59.0%（23/39）和12.8%（5/39）；两组间治疗有效率差异有统计学意义（χ2=4.935，P＜0.05），临床痊愈率差异无统计学意义（χ2=0.733，P＞0.05）。

3 讨论

精神分裂症患者经抗精神病药物治疗，早期改善（治疗2周末PANSS减分率≥20%）往往能够预测后期疗效[9-10]，以便于及时调整药物，缩短患者住院时间，降低住院费用。目前关于精神分裂症患者BDNF的临床探讨较多，有研究发现精神分裂症患者BDNF水平存在异常[2-4]，但抗精神病药物治疗明显改善[5-6]。考虑到血液中外周BDNF水平与大脑组织BDNF水平呈正相关，外周BDNF水平可反映BDNF水平[11]，因此笔者选择临床上应用广泛的利培酮治疗精神分裂症患者，并初步探讨患者血清BDNF水平在抗精神病药物治疗后期疗效的预测价值。

为尽可能减少影响因素，笔者选择女性首发精神分裂症患者为研究对象，采用利培酮治疗并进行8周临床观察，发现早期改善组患者治疗有效率明显高于非早期改善组，进一步证实利培酮早期起效能预测后期疗效[6]。本研究显示非早期改善组第8周末治疗有效率高于易正辉等[7]报道，可能与样本不同有关，因为精神分裂症发病年龄越早，复发或住院次数越多，则疗效越差[12]。本研究显示与正常对照组比较，治疗前早期改善组、非早期改善组患者血清BDNF水平明显降低，提示精神分裂症患者血清BDNF水平下降。原因考虑如下：（1）BDNF与海马皮质神经元、胆碱酯能神经元、黑质多巴胺能神经元及5－羟色胺能神经元的可塑性密切相关[13]，而这些神经元在疾病发生、发展中起重要作用，可推测随着疾病发展，BDNF功能随之下降。（2）多巴胺D1受体（DRD1）与BDNF基因之间可能存在基因-基因交互作用，提示精神分裂症患者脑内DRD1结构或功能异常可能与BDNF有关[14]。此外，笔者发现精神分裂症患者经抗精神病药物治疗后，BDNF水平逐渐升高，第8周末早期改善组明显高于非早期改善组，且与正常对照组比较差异无统计学意义；而非早期改善组BDNF水平仍明显低于正常对照组，表明抗精神病药物能够提高精神分裂症患者血清BDNF水平，且BDNF水平与精神分裂症预后有关[15]。本研究最关键的是，早期改善组治疗前血清BDNF水平、第8周末治疗有效率均明显高于非早期改善组，结合logistic回归因素分析结果治疗前血清BDNF水平是早期改善的影响因素，表明精神分裂症患者基础BDNF水平与预后有关，可能对精神分裂症患者经抗精神病药物治疗后的早期改善具有预测作用。早期相关研究发现BDNF在神经系统的神经元生长发育、生存和分化过程中起到重要作用[16]。脑影像学研究发现精神分裂症患者海马区脑组织体积缩小[17]，海马区及前额叶皮质区中BDNF水平低于健康人群。

综上所述，BDNF水平可能是精神分裂症发展、预后的一项重要指标，即BDNF水平较高则提示大脑损害小、预后更好。

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Serum levels of brain derived neurotrophic factor in predicting early improvement of patients with first-episode schizophrenia

FEI Xiaocong,CHEN Haizhi,YANG Shengliang,et al.Department of Psychiatry,Huzhou Third People's Hospital,Huzhou 313000,China

Objective To investigate the predictive value of serum brain derived nerve growth factor(BDNF)for early improvement of patients with first-episode schizophrenia. Methods Ninety female patients with first-episode schizophrenia receiving risperidone treatment for 8 weeks(study group)and 45 healthy females(control group)were enrolled in the study. Serum BDNF levels were measured before and 2,8 weeks after treatment.The positive and negative symptoms scale(PANSS) was evaluated before and after treatment to assess the efficacy.According to results at 2 weeks after treatment,the PANSS scores were reduced≥20%in 51 cases(early improvement group)and reduced＜20%in 39 cases(non-early improvement group. Results Compared with control group,serum BDNF levels in early improvement group were significantly lower than those before treatment and 2 weeks after treatment(both P＜0.01),however,there was no difference at 8 weeks of treatment (P＞0.05).Compared with thenon-early improvement group,serum BDNF levelsweresignificantly higher in early improvement group before and 2,8 weeks after treatment(P＜0.05).Serum BDNF levels of non-early improvement group before and 2,8 weeks after treatment were significantly lower than those in normal control group(both P＜0.01).Compared with those before treatment,serum BDNF levels in early improvement group and non-early improvement group at 2,8 weeks after treatment were significantly increased(both P＜0.05).Logistic regression analysis showed that serum BDNF level before treatment was the influencing factor for the early improvement.The effective rate of the early improvement group in 8 weeks of treatment was significantly higher than that of the non-early improvement group(80.4%vs 59.0%,P＜0.05). Conclusion The level of BDNF before treatment can be used as a predictive marker for the early improvement in patients with first-episode schizophrenia.

Brain derived neurotrophic factor Antipsychotic drug Schizophrenia Early improvement

2016-05-03）

（本文编辑：陈丹）

湖州市科技局公益性技术应用研究项目（2014GY21）

313000 湖州市第三人民医院精神科（费小聪、陈海支、杨胜良、钱敏才、沈鑫华、雷礼磊、宋宝华、支胜利、李建华），检验科（崔力军）

陈海支，E-mail：chenhz2007@sina.com