反复自然流产诊断与治疗策略

张绍君

自然状态（非人为目的造成）发生的流产称为自然流产。在我国自然流产是指妊娠28周前终止，胎儿体重小于1000克。自然流产在发达国家定义有所不同，是指在妊娠20周以前或24周以前，胎儿体重小于600～700克。自然流产可分为生化妊娠（发生在妊娠5周内的早期流产，血中可以检测到HCG升高，大于25 mlU/mL或者尿妊娠试验阳性，但超声检查看不到孕囊，提示受精卵着床失败）、空孕囊（自始至终空囊、无胎芽）、有胚芽无胎心、先有胎心后停育 4 种类型。

关于复发性或习惯性流产的定义

目前关于复发性或习惯性流产的定义存在争议，中国专家共识，连续发生自然流产2次或2次以上称为复发性自然流产（复发性流产）。自然流产的发病率11%～13 %，生育期妇女中反复流产发生率约占1%～5 %。

复发性流产的病因

1、染色体异常：包括夫妻染色体异常和胚胎染色体异常。常见的夫妇染色体异常为平衡易位、罗伯逊易位等。胚胎染色体异常中三倍体最多，其次为多倍体、X单体、常染色体单体、染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠等。单次自然流产中胚胎染色体异常为主要原因，随流产次数的增加胚胎染色体异常发生率减少。

2、内分泌因素：（1）黄体功能不全，占23%～60%，基础体温双相型，但高温相小于11日，或高低温差小于0.3℃，子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日，黄体期孕酮低于 15ng/ml 引起妊娠蜕膜反应不良，2～3 个周期黄体功能检测显示不足，方可纳入诊断，黄体功能不全影响孕卵着床。（2）多囊卵巢综合征，高浓度的促黄体生成素，高雄激素和高胰岛素血症降低了卵子质量和子宫内膜容受性，容易导致流产发生。（3）高泌乳素血症，黄体细胞存在泌乳素受体，高泌乳素抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素，导致黄体功能不全和卵子质量下降。（4）甲状腺功能低下与反复发生的自然流产相关。（5）糖尿病，亚临床或控制满意的糖尿病不会导致流产，未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加。

3. 解剖因素：（1）子宫畸形，包括单角子宫、双角子宫、双子宫及子宫纵隔等。其中尤以子宫不全纵隔最易导致流产及早产。主要由于纵隔部位内膜发育不良，对甾体激素不敏感，血液供应差。（2）Asherman 综合征，宫腔体积缩小，对甾体激素应答下降。（3）宫颈机能不全，引起晚期流产和早产，是导致妊娠中期流产的主要原因。（4）子宫肌瘤，黏膜下肌瘤及大于5 cm肌间肌瘤的与流产有关。

4、感染：细菌性阴道病患者妊娠晚期流产及早产发生率升高，沙眼衣原体、解脲支原体造成子宫内膜炎或宫颈管炎可致流产。

5、自身免疫 母胎相互作用因素—妊娠免疫耐受失衡。取决于母胎间免疫平衡，主要观点认为正常妊娠胚胎作为半同种移植植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，一旦打破这种平衡，易导致流产。

6、血液高凝因素（易栓症）：病理性高凝状态（血栓前状态）可分为遗传性和获得性2种，遗传性可包括FVL突变、凝血酶原基因突变、遗传性高同型半胱氨酸血症、ATⅢ缺陷、PC 缺陷症、PS 缺陷症。获得性包括APS、获得性高同型半胱氨酸血症、定向分化的结缔组织病、UCTD。高凝状态过度，可发生不良妊娠结局，包括子痫前期、胎盘早剥、胎盘梗死、DIC、胎儿生长缓慢、复发性流产、死胎和早产、严重者可导致孕产妇和围产儿的死亡。

7、不明原因：不明原因的流产占40%，可分为单因素和多因素。

复发性流产的病因学诊断

详细询问染色体是否异常、生殖道解剖结构是否异常、内分泌是否失调、有无生殖道感染、查看血凝状态、寻找自身免疫的证据、病因不明（同种免疫），要求做到全面、系统、质控、重复，避免单次检查就下结论。

复发性流产的治疗

原则是避免盲目保胎、针对病因治疗。

1、如何判断早期妊娠失败（避免盲目保胎）：（1）头臂长7 mm 仍未出现心管波动；（2）孕囊平均直径在25mm 以上者，仍无胚芽；（3）检查出无卵黄囊孕囊2周后仍未见心管搏动；（4）检查出有卵黄囊孕囊 11 天后仍未见心管搏动。

2、针对病因：（1）染色体异常：进行孕前遗传学咨询、风险评估和产前诊断。若为常染色体平衡易位及罗伯逊非同源易位携带者，有分娩正常核型及携带者婴儿的机会，可以妊娠但应作产前诊断。若为罗伯逊同源易位携带者，应避孕或绝育。体外受精-胚胎移植进行第三代试管婴儿技术。（2）解剖异常：手术矫正。（3）内分泌异常：补充孕酮、控制血糖、改善甲状腺功能。（3）控制感染。（4）高凝状态：改善凝血功能、预防血栓形成。

3、自身免疫型复发性流产治疗： （1）一线药物：肾上腺皮质激素：强的松。小剂量应用：5～15 mg/d，如有合并症则依据病情酌情调整。（2）免疫抑制剂：羟氯喹。羟氯喹可抑制自身抗体损伤、稳定细胞、抗血栓、纠正血脂紊乱。常用剂量：0.2 g bid。孕前1月开始，持续整个孕周。需定期检测抗体滴度。（3）抗凝：①阿司匹林可抑制血小板聚集、抑制前列腺素合成酶活性、缓解血管痉挛。剂量：12.5～75 mg/d，无明显副作用，不增加胎儿畸形率，也不增加胎儿及新生儿出血事件。②低分子肝素：对血小板影响小，极少引起出血倾向，未见有导致胎儿畸形的报道，不能通过胎盘，不会导致胎儿出血事件发生。常用量：5000～10000U/d。③华法林：依据 INR 调整（2～2.5），早期使用有致畸作用，易引起胎儿华法林综合征，表现为骨骼分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟钝、心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。妊娠后期有出血和死胎风险。④波立维：每日 75 mg，尚无临床上提供的有关用于妊娠的资料。药物抗凝治疗的时机一般选择在孕前 4～6 周，持续整个孕期，严重者可至产后 4～12 周。

4、同种免疫型复发性流产：一线治疗：主动免疫治疗 丈夫或第三方淋巴细胞；环孢素治疗。二线治疗：免疫球蛋白治疗，IVLIP。

关于自身免疫复发性流产治疗的问题

目前关于药物选择、剂量、单用还是联用、免疫球蛋白是否万能？抗凝剂单用或联合？具体疗程问题、用药时间、能否停药、停药指征、何时停药、产后是否该继续使用、能否哺乳等相关问题目前正于临床对照研究中，将来的答案一切皆有可能。