磷酸替米考星在治疗猪呼吸道疾病上的研究进展

田伟，陈龙

（1.齐鲁动物保健品有限公司，山东济南250100；2.扬州大学兽医学院，江苏扬州225000；3.江西省井冈山市畜牧兽医局，江西井冈山343600）

磷酸替米考星在治疗猪呼吸道疾病上的研究进展

田伟1,2，陈龙3

（1.齐鲁动物保健品有限公司，山东济南250100；2.扬州大学兽医学院，江苏扬州225000；3.江西省井冈山市畜牧兽医局，江西井冈山343600）

磷酸替米考星已被批准用于治疗猪呼吸道疾病，结合磷酸替米考星在国内外的应用情况，阐述了磷酸替米考星的作用机制、抗菌活性、药动学、毒理学、临床应用以及残留等内容，为临床上合理使用该药物提供一定的参考。

磷酸替米考星；抗菌活性；药动学；临床应用；残留

磷酸替米考星，为大环内酯类畜禽专用抗生素，美国礼来动物保健品有限公司于20世纪80年代开发。美国食品和药品管理局（FDA）已批准其预混剂和饮水剂用来控制由胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及猪肺炎支原体引起的猪呼吸道疾病[1-3]。目前国内已批准磷酸替米考星可溶性粉，用于治疗猪支原体肺炎[4]。磷酸替米考星抗菌谱广、抗菌作用强、毒副作用小，相比替米考星，易溶于水，具有特殊的抗菌活性和药动学特征，在兽医临床上具有更广泛的应用价值[5]。

1 作用机制及抗菌活性

磷酸替米考星的作用机制同其他大环内酯类抗生素，能与敏感菌的核蛋白体50S亚基结合，通过对转肽作用和/或mRNA位移的阻断，从而抑制肽链的合成和延长，影响细菌蛋白质的合成[6]。

磷酸替米考星具有广谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及畜禽支原体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性[6]。

2 药动学

磷酸替米考星内服给药后能够被动物机体迅速吸收，具有良好的组织穿透力，消除半衰期长，在靶组织肺中的有效药物浓度高，消除缓慢。磷酸替米考星主要通过肝脏代谢，在猪体内可产生4种代谢产物，即T1、T2、T3和T4。磷酸替米考星的这些代谢产物也具有一定的抗菌活性。磷酸替米考星主要通过粪便排出，其次经过肾脏排出[7]。

Peters等[2]于1996年研究了猪饮水内服替米考星的药动学特征。以0、100、200或300 mg/L的剂量连续5 d饮水给药，确定猪血清和肺组织中的替米考星浓度。试验选用36头10~12周龄大的健康大白猪，体重约35 kg，给药后6、24、48、72、96、120和168 h颈静脉采血，测定血浆浓度。在第168小时屠宰对照组和200 mg/L试验组猪来评价肺组织中的药物浓度。研究者另选用20头试验猪，以200 mg/L剂量连续5 d饮水给药，在第6、24、72、96和120小时屠宰试验猪，测定肺组织中的药物浓度。使用高效液相色谱法（HPLC）分析采集的样品，定量限为0.1 μg/mL。研究结果显示，所有剂量组的血清替米考星浓度均较低，100和200 mg/L替米考星试验组所有试验点药物浓度均低于定量限（LOQ）。在300 mg/L试验组，多数时间点血清替米考星浓度均低于LOQ。肺组织中的药物浓度从给药后6 h的0.05 μg/g到120 h的峰浓度0.58 μg/g。

沈向荣[7]进行了磷酸替米考星在猪体内的药代动力学研究。研究显示，猪口服以及静脉注射磷酸替米考星可溶性粉后，药物在猪体内吸收、分布迅速，消除缓慢，口服推荐剂量的10%磷酸替米考星可溶性粉后，药时曲线下面积（AUC）为（2.737 7± 0.564 2）μg/（mL·h），绝对生物利用度达93.02%。

3 毒理学

磷酸替米考星急性毒性较低，为低毒类化合物，无致癌、致畸、致突变作用。

兰秀花[8]研究了磷酸替米考星单次给药对小鼠的急性毒性作用，结果显示，磷酸替米考星小鼠给药的最大耐受量为201.5 mg/kg，磷酸替米考星的LD50（半数致死量）为814.7 mg/kg，属于低毒类化学物。

以162.94、81.47、54.31 mg/kg 3个剂量对大鼠连续给药30 d，考察了磷酸替米考星的亚慢性毒性[8]。结果显示，在54.31~81.47 mg/kg剂量范围内，磷酸替米考星对大鼠无毒性，162.94 mg/kg受试大鼠在第28天表现出精神略萎靡、不愿活动等轻微症状。研究进一步对各剂量组试验动物进行了血液学和血液生化指标检测，未见异常。

兰秀花进而研究了磷酸替米考星的致突变和致畸作用[8]，进行了一系列试验，如鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）、骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验、传统致畸试验等，研究结果表明，磷酸替米考星无致突变、致畸作用。

4 临床应用及安全性

Veenhuizen[1]进行了磷酸替米考星控制猪由胸膜肺炎放线杆菌和多杀性巴氏杆菌引起的自然感染细菌肺炎的疗效。对入选试验猪的给药剂量为0、200和400 mg/kg，在饲养场出现因胸膜肺炎放线杆菌或多杀性巴氏杆菌引起的猪肺炎的前7 d便开始饲喂加磷酸替米考星预混剂的饲料，整个试验期为21 d。记录从第0天到第21天的试验数据，主要根据试验动物的状态、腹部外观、眼、脱水情况、呼吸质量及毛皮状态等考察临床使用情况。研究结果显示，以200和400 mg/kg的剂量在预期疾病暴发的前7 d开始使用磷酸替米考星，连续饲喂21 d，能够有效控制因胸膜肺炎放线杆菌和多杀性巴氏杆菌引起的猪呼吸道疾病，并且安全性高。

Hoflack等[9]研究了磷酸替米考星预混剂治疗肥育猪因胸膜肺炎放线杆菌引起的呼吸道疾病的疗效。磷酸替米考星预混剂的给药量为400 mg/kg，对照药物为注射长效土霉素。研究结果表明，饲喂400 mg/kg磷酸替米考星预混剂能够有效治疗由胸膜肺炎放线杆菌引起的肥育猪呼吸道疾病，相比长效土霉素注射液，替米考星能够更好地预防新增疾病，并且能够提高猪的性能。

Fittipaldi等[10]研究了磷酸替米考星预混剂对于减少猪扁桃体中携带胸膜肺炎放线杆菌的疗效。在人工感染模型条件下，以400 mg/kg剂量对试验猪饲喂磷酸替米考星预混剂，能够明显减少猪扁桃体表面的胸膜肺炎放线杆菌。

Kesl等[2]研究了磷酸替米考星饮水剂控制由多杀性巴氏杆菌和副猪嗜血杆菌引起的猪呼吸道疾病的疗效，试验动物选用4~11周龄猪，猪群中至少15%的猪出现典型的临床感染症状时，将猪分配到磷酸替米考星饮水剂试验组和水空白对照组，每组符合要求的入选动物数均为480头。研究结果显示，试验组药物治愈率（58.64%）明显高于对照组（47.89%），研究表明，磷酸替米考星饮水剂（PULMOTIL AC），以200 mg/L饮水给药，连用5 d，能够有效控制猪呼吸道疾病，并且在研究中未发现试验动物出现与药物相关的不良反应。

邱慧玲等进行了磷酸替米考星对猪支原体肺炎的疗效观察[11]。结果显示，对猪以400 mg/kg剂量连用5 d磷酸替米考星预混剂，对猪支原体肺炎的治愈率达100%，表明磷酸替米考星预混剂可作为治疗猪支原体肺炎的主要药物。

张晓辉等[12]研究了磷酸替米考星对人工感染猪支原体肺炎的治疗试验。试验通过建立人工感染猪支原体肺炎模型，检测受试猪的死亡率、治愈率、有效率、增重效果以及感染仔猪的支原体肺炎病变评分等指标，评估了不同剂量磷酸替米考星可溶性粉对人工感染支原体肺炎猪的效果。结果表明，60~80 mg/L磷酸替米考星可溶性粉可作为治疗猪支原体肺炎的最佳使用剂量，并且磷酸替米考星与替米考星相比，由于增加了磷酸基团而显著增加了其水溶性，使得磷酸替米考星可溶性粉在临床上使用更加便捷。

张晓辉等[12]评价了磷酸替米考星可溶性粉对靶动物猪临床应用的安全性。试验选取50头40日龄健康断奶姜曲海品系仔猪，分别以1、3、5以及10倍推荐剂量的10%磷酸替米考星可溶性粉连续饮水给药21 d，观察给药前后试验猪的血常规、血生化、血凝、尿常规、料重比等指标以及病理学研究。结果显示，受试猪无不良症状，除10倍剂量组受试猪的血液生化指标中血清钙、肌酸激酶与空白对照组有显著性差异外，其他各剂量组受试猪的各项检测指标均与空白对照组无差异。结果表明，10%磷酸替米考星可溶性粉毒性较小，试验猪耐受性好，临床使用安全性高。

5 残留

欧洲药物管理局（EMA）规定了替米考星在猪各可食性组织中的最高残留限量（MRLs），在猪皮脂、肝脏和肾脏中的MRLs分别为50 μg/kg、1 000 μg/kg、1 000 μg/kg[13]。

Readnour等[1]研究了以400 mg/kg剂量给猪喂服磷酸替米考星后的残留及休药期。30头平均体重为85.6 kg的猪，连续饲喂21 d。在给药后第0、7、14和21天屠宰试验猪，采集组织，使用经验证的HPLC方法检测，方法的检测限为0.02 mg/kg。研究表明，肝脏为靶组织，替米考星原药为残留标示物，磷酸替米考星饲喂猪后的休药期为7 d。结果见表1。

表1 以400 mg/kg剂量连续21 d饲喂替米考星后在猪各组织中的残留

研究人员进行了磷酸替米考星饮水剂的残留消除研究[2]，试验选用30头杂种猪，体重约20 kg，随机分为5组，每组公母各3头。对试验猪以200 mg/L的剂量，连续给药5 d，在给药后第0、7、14和21天屠宰试验猪，使用HPLC方法分析可食组织中替米考星原药的残留浓度。研究得出结论，以200 mg/L剂量连续给药5 d，休药期为7 d。结果见表2。

表2 以200 mg/L剂量饮水给予替米考星后猪各可食性组织中的残留

刘彩[5]研究了磷酸替米考星在猪组织中的残留消除规律，建立了磷酸替米考星在猪上使用的休药期。研究以80 mg/L临床推荐剂量进行饮水给药，连续给药7 d，结果显示替米考星在肝脏、肾脏组织中的药物残留量较高，在肌肉、皮脂中的残留量最低，该研究将磷酸替米考星在猪上使用的休药期定为12 d。

6 结语

磷酸替米考星对猪呼吸道疾病具有很好的治疗效果，临床使用剂型有预混剂、可溶性粉以及FDA近期批准的饮水剂，临床使用过程中安全性高，具有广阔的应用前景。

[1]FDA.Freedom of information summary original new animal drug application,NADA141-064,Pulmotil 90,tilmicosinphosphate[R]. 1996-12-17.

[2]FDA.Freedom of information summary original new animal drug application,NADA141-361,PULMOTIL AC,Tilmicosin Phosphate Aqueous Concentrate[R].2014-02-13.

[3]FDA.Freedom of information summary supplement new animal drug application,NADA141-361,PULMOTIL A C,Tilmicosin Phosphate Aqueous Concentrate[R].2015-12-07.

[4]中华人民共和国农业部公告第2172号.磷酸替米考星可溶性粉[R].2014-11-13.

[5]刘彩.磷酸替米考星在猪组织中的残留消除研究[D].南京：南京农业大学，2013.

[6]陈杖榴.兽医药理学[M].第3版.北京：中国农业出版社，2009.

[7]沈向荣.磷酸替米考星在猪体内的药代动力学研究[D].南京：南京农业大学，2013.

[8]兰秀花.磷酸替米考星的毒理学研究[D].南京：南京农业大学，2012.

[9]Hoflack G,Maes D,Mateusen B,et al.Efficacy of Tilmicosin Phosphate(Pulmotil Premix)in Feed for the Treatment of a Clinical Outbreak of Actinobacillus pleuropneumoniae Infection in Growing-Finishing Pigs[J].J Vet Med,2001,B48:655-664.

[10]Fittipaldi N,Klopfenstein C,Gottschalk M,et al.Assessment of the efficacy of tilmicosin phosphate to eliminate Actinobacillus pleuropneumoniae from carrier pigs[J].The Canadian Journal of Veterinary Research,2005,69:146-150.

[11]邱慧玲，陈甫.替米考星和泰乐菌素对猪支原体肺炎的疗效观察[J].畜牧与兽医，2009，41（11）：69-71.

[12]张晓辉，宗昕茹，辛凌翔，等.磷酸替米考星对人工感染猪支原体肺炎的治疗试验[J].中国兽医科学，2013，43（5）：515-521.

[13]EMEA/MRL/827/02-FINAL.Committee for veterinary medicinal products Tilmicosin Summary report（7）[R].2002-01.

（编辑：柳青）

科学家揭示石榴抗衰老秘密

【美国每日科学网站7月11日报道】石榴真的是我们所相信的能对抗衰老过程的超级食物吗？迄今，科学证据不太站得住脚。一些有争议的市场营销策略也导致人们持怀疑态度。

来自瑞士洛桑联邦理工大学和Amazentis公司的科学家希望通过进一步分析石榴来研究这个问题。他们发现，石榴中的一种分子被肠道中的微生物转化后，能让肌细胞保护自己免受一个导致衰老的主要因素影响。在线虫和啮齿动物中，这一效应令人惊叹。人类临床试验正在进行中，但上述初期研究成果已发表在英国《自然·医学》月刊上。

随着年龄的增长，我们的细胞在让其动力来源线粒体循环再生上越来越力不从心。线粒体不再能履行重要功能，就此在细胞中堆积。这种退化会影响肌肉等许多组织的健康。

科学家发现一种分子能独立恢复细胞让有缺陷线粒体组件循环再生的能力，这种分子叫尿石素A。研究报告的合著者之一帕特里克·埃比谢尔说：“它是已知唯一能重启线粒体清理过程—或称线粒体自噬—的分子。这是一种全天然的物质，具有强大和显著的效果。”

研究小组从在秀丽隐杆线虫身上验证自己的假设做起。这种线虫是研究衰老问题的专家偏爱的实验对象，因为经过短短的8至10天，这种线虫就被认为已经老了。与对照组相比，暴露于尿石素A之下的线虫寿命增长了45%以上。

这些令人鼓舞的初期结果引导研究小组在与人类有更多共同之处的动物身上测试这种分子。在以啮齿动物为对象的研究中，研究人员观察到，和秀丽隐杆线虫一样，线粒体数量大大减少，这表明正在发生活跃的细胞循环再生过程。两岁左右的年龄较大的实验鼠，与对照组的同龄老鼠相比，跑步时的耐久力要高42%。

不过，在赶去储存石榴前，有一点值得注意：石榴本身不含这种神奇分子。是肠道中的微生物将石榴中一种分子转化为了尿石素A。而转化得到的尿石素A的量，取决于动物种类和肠道中微生物的种类。

（转自参考消息[N]，2016-07-13）

S859.79+2

A

1002-1957(2016)05-0118-03

2016-07-28

田伟（1985-），男，山东潍坊人，兽医师，在职兽医博士，主要从事猪药技术服务工作.E-mail：xfnh19@163.com