2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的合成

曹燕蕾

（江苏省农药研究所股份有限公司，南京 210046）

◆研究与开发◆

2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的合成

曹燕蕾

（江苏省农药研究所股份有限公司，南京 210046）

报道了丙硫菌唑中间体2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的合成方法。以1-氯-N,N-二甲基环丙基甲酰胺和邻氯氯苄为原料，经格氏反应制备2-氯苄基-(1-氯环丙基)酮；后者再与硫叶立德试剂反应得到相应的环氧化物。

丙硫菌唑中间体；2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷；2-氯苄基-(1-氯环丙基)酮；合成

丙硫菌唑是拜耳公司研制的广谱三唑硫酮类杀菌剂，为外消旋体。其英文通用名为prothioconazole，化学名称为(RS)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮，纯品为白色或浅灰色粉末状结晶。丙硫菌唑主要用于防治禾谷类和豆类作物上白粉病、纹枯病、条锈病等众多病害[1]。

化合物2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷是丙硫菌唑的一个重要中间体，其合成路线之一如下式所示[2-3]。

这种方法步骤简单，但2-氯苄基-(1-氯环丙基)酮（Ⅱ）的制备需用双三苯基膦二氯化钯做催化剂，价格昂贵，且锌试剂反应时温度高，存在安全隐患。

本文根据上述方法，在相关文献报道[4-6]基础上，对2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷（Ⅲ）的合成工艺进行了改进。

1）以1-氯环丙烷甲酰氯与二甲胺水溶液为起始原料，以氢氧化钠为缚酸剂，缩合得到化合物1-氯-N,N-二甲基环丙基甲酰胺（Ⅰ）。

2）用化合物Ⅰ与邻氯苄基氯化镁进行格氏反应，得到化合物2-氯苄基-(1-氯环丙基)酮（Ⅱ）。

3）用二甲硫醚、硫酸二甲酯制得的硫叶立德试剂和化合物Ⅱ，在强碱性条件下，制备目标产物2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷（Ⅲ）。

具体路线如图所示。

1 主要试剂和仪器

1.1 试剂

1-氯环丙烷甲酰氯（按照文献[7-8]制备）；甲苯、二甲硫醚、硫酸二甲酯（工业品）；其他试剂（化学纯），南京化学试剂股份有限公司。

1.2 仪器

Agilent 4890D型气相色谱仪、Burker AVANCE 500核磁共振仪（以TMS为内标物）。

2 合成方法

2.1 1-氯-N,N-二甲基环丙基甲酰胺（Ⅰ）

氮气保护下，将二甲胺水溶液124 g（1.10 mol）、30%氢氧化钠水溶液120 g（0.90 mol）和200 g二氯乙烷投入反应瓶中，降温至0～5℃，滴入1-氯环丙烷甲酰氯110.0 g（0.71 mol），控制滴加速度，保持反应体系温度在10℃以下，滴完后，继续搅拌30 min。反应液静置，分出水层，有机相用5%盐酸水溶液洗涤后，再用5%碳酸钠水溶液洗涤至中性，将溶剂蒸出，得无色油状物（化合物Ⅰ）93.2 g，气谱定性检测质量分数为95.6%。

1H NMR（CDCl3,500 MHz）δ：3.18(3H,s,CH3),2.97(3H, s,CH3),1.05-1.23 (2H,m,cyclopropyl H),0.77-0.86 (2H,m, cyclopropyl H)。

2.2 2-氯苄基-(1-氯环丙基)酮（Ⅱ）

将经干燥的镁屑12.9 g（0.53 mol）、少量碘、甲基四氢呋喃40 g加入反应瓶中，升温至30～35℃搅拌。引发后，滴入甲基四氢呋喃300 g与邻氯氯苄83.0 g（0.51 mol）混合的溶液，滴加时间5～6 h，保持反应体系温度在35℃以下，滴完后，在30～35℃搅拌1 h，得到邻氯苄基氯化镁溶液。

将上述得到的邻氯苄基氯化镁溶液降温至5～10℃后，滴入化合物Ⅰ77.2 g（0.50 mol）和甲基四氢呋喃100 g混合的溶液，保持反应体系温度在15℃以下。滴完后，在10～15℃搅拌1 h。在35℃以下，滴入氯化铵水溶液（氯化铵35 g、水100 g），搅拌0.5 h。分出水相，水洗有机相至中性，浓缩得到黄色油状物（化合物Ⅱ）117.7 g，气谱定性检测质量分数为87.6%，直接用于下一步反应。

1H NMR（CDCl3,200 MHz）δ：6.70-7.40(4H,m,phenyl H), 3.70(2H,s,CH2),1.63-1.74(2H,m,cyclopropyl H),1.27-1.43 (2H,m,cyclopropyl H)。

2.3 2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷（Ⅲ）

称取甲苯200 g、二甲硫醚62.0 g（1.00 mol）投入反应瓶中，升温至35～40℃，滴加硫酸二甲酯81.9 g（0.65 mol），滴完后，在35～40℃搅拌4 h。降温至10～15℃，加入化合物Ⅱ130.7 g（0.50 mol），搅拌0.5 h后，分批加入氢氧化钾，共加入93.3 g（1.50 mol），内温控制在10～15℃，搅拌2 h，加入150 g水，搅拌，静置，分出下层盐水，有机相水洗至中性，负压蒸除溶剂，得到目标物Ⅲ黄色油状物127.1 g，气谱定性检测质量分数为88.0%。

1H NMR（CDCl3,200 MHz）δ：7.10-7.40(4H,m,phenyl H), 3.20(2H,s,CH2),2.95(2H,s,oxirane H),0.77(2H,t,cyclopropyl H),0.41(2H,t,cyclopropyl H)。

3 结果与讨论

以1-氯环丙烷甲酰氯为原料，先与二甲胺缩合后得到1-氯-N,N-二甲基环丙基甲酰胺，再与邻氯苄基氯化镁进行格氏反应制备得到2-氯苄基-(1-氯环丙基)酮，最后与硫叶立德试剂合成丙硫菌唑中间体2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷。整条路线选用的原料廉价易得，溶剂毒性较小，并且副反应少，操作简单，条件温和。

在合成化合物Ⅰ过程中可选用二甲胺盐酸盐代替二甲胺水溶液，但氢氧化钠投料量将增加，则废水量也会大增，因此优选二甲胺水溶液。

以化合物Ⅰ为原料进行格氏反应，可提高格氏反应的选择性。且以甲基四氢呋喃为溶剂，可缩短引发时间，溶剂沸点较高，易回收，安全性也得到提高。

化合物Ⅲ合成中可采用甲醇钠代替氢氧化钾，得到132.5 g目标化合物，气谱定性检测质量分数为88.6%。但甲醇钠价格高于氢氧化钾，因此优选氢氧化钾。

[1]曹燕蕾.2009年国外登记或上市杀菌剂品种述评 [J].现代农药, 2010,9(5)：7-12.

[2]Himmler T,Kraatz U,Kraemer W,et al.Preparation of Benzyl Ketones and an Oxirane：US,5146001[P].1992-09-08.

[3]Scherkenbeck J,Himmler T,Stroech K,et al.Fungicidal Azolylpropanol Derivatives：US,5216006[P].1993-06-01.

[4]Grammenos W,Craig I R,Boudet N,et al.Substituted[1,2,4]Triazole and Imidazole Compounds：EP,2746260[P].2014-06-25.

[5]Mezei T,Lukacs G,Molnar E,et al.Process for the Preparation of Pharmaceutical Intermediates：US,2010274020[P].2010-10-28.

[6]Stroech K,Brandes W,Dutzmann S.Fungicidal and Plant Growth-regualting Azolylmethyl-cyclopropylDerivatives：US, 5034052[P].1991-07-23.

[7]易健民,任碧野,刘新宇.相转移催化合成环丙烷羧酸异丙酯[J].精细石油化工,1996(1)：47-49.

[8]Lautens M,Bouchain G.[4+3]Gycloaddition in Water.Synthesis of 2,4-Endo,Endo-dimethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one[J]. Organic Syntheses,2004,11：336.

（责任编辑：顾林玲）

Synthesis of 2-(2-Chloro-benzyl)-2-(1-chloro-cyclopropyl)oxirane

CAO Yan-Lei
(Jiangsu Pesticide Research Institute Co.,Ltd.,Nanjing 210046,China)

An improved method for synthesis of 2-(2-chloro-benzyl)-2-(1-chloro-cyclopropyl)oxirane,an important intermediate for producing prothioconazole,was studied.Thus,1-chloro-N,N-dimethylcyclopropanecarboxamide and 2-chlorobenzyl chloride were subjected to a Grignard reaction to prepare 2-chlorobenzyl-(1-chloro-cyclopropyl)ketone, which was further reacted with sulfur ylide to give the corresponding oxirane.

intermediate of prothioconazole;2-(2-chloro-benzyl)-2-(1-chloro-cyclopropyl)oxirane;2-chlorobenzyl (1-chloro-cyclopropyl)ketone;synthesis

TQ 455.4＋9

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2016.06.009

2016-06-26；

2016-08-29

曹燕蕾（1980—），女，江苏省启东市人，工程师，主要从事农药及中间体开发工作。E-mail:331343510@qq.com