尼莫地平联合丁苯肽在预防急性脑梗死后血管性认知障碍中的作用

安晓雷， 郭 靖， 李传玲， 欧春影， 李晓宾



尼莫地平联合丁苯肽在预防急性脑梗死后血管性认知障碍中的作用

安晓雷， 郭 靖， 李传玲， 欧春影， 李晓宾

目的 探讨尼莫地平联合丁苯肽在预防急性脑梗死后血管性认知障碍中的作用。方法 选取我院住院的急性脑梗死患者100例，随机分为治疗组和对照组各50例，两组患者均给予脑梗死基础治疗外，治疗组另外予口服尼莫地平30 mg，每日3次；丁苯肽0.2 g，每日3次，疗程3 m。在病程3 m后进行MOCA评分，评分<26分判定为出现认知障碍。结果 治疗组和对照组患者在治疗前MOCA总评分及各子项目评分无显著性差异，但3 m后，治疗组MOCA总分及各子项目评分较对照组显著升高。治疗组中有4例出现血管性认知障碍，对照组中有13例出现血管性认知障碍。结论 尼莫地平联合丁苯肽能显著改善急性脑梗死后患者的认知功能障碍，预防血管性认知障碍的出现。

尼莫地平； 丁苯肽； 血管性认知障碍； 预防

随着我国人口的老龄化进程，脑梗死的发病率呈逐年升高的趋势。脑梗死患者常并发不同程度的认知功能障碍，即血管性认知功能障碍 (vascular cognitive impairment，VCI)，其临床表现除局灶性神经症状和体征外，尚有一系列异常的神经心理症状和精神行为异常，临床表现为记忆力、计算力和定向力、注意力、执行功能等不同程度的下降或缺失，严重影响了患者的康复进程、生活质量和回归社会愿望的实现，给家庭和社会带来沉重的负担[1～3]。目前研究重点主要集中在VCI出现后的治疗，但由于VCI发病机制复杂，迄今为止尚无行之有效的治疗方案[4，5]，故我们认为研究重点应该前移至脑梗死后如何预防VCI的发生这一方面上来。本文拟探讨尼莫地平联合丁苯肽对脑梗死后VCI的预防作用，为指导临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 入选病例 选择2014年7月～2015年5月在徐州市中心医院神经内科住院治疗的急性脑梗死的患者100例，纳入标准：(1)符合1995年全国第四届脑血管病诊断标准学术会议通过的脑血管病诊断标准，并经头部CT或MRI证实，排除脑出血；(2)发病<72 h；(3)生命体征稳定，无意识障碍；(4)均签署知情同意书。排除标准：(1)既往有脑肿瘤者；(2)神经功能缺损程度(NIHSS)评分<3或>21分；(3)近期有出血倾向者；(4)严重的心、肝、肾等脏器功能障碍患者(>正常值1.5倍)；(5)不能或不愿配合完成蒙特利尔认知量表(montreal cognitive assessment，MOCA)检查者。(6)既往存在认知障碍者(MOCA<26分)。(7)合并精神及心理疾病患者。所有入选100例患者根据入院先后随机分为治疗组与对照组，治疗组50例，平均年龄62.45±3.21岁；对照组50例，平均年龄62.54±2.84岁。2组患者在性别、年龄、文化程度、MOCA评分构成方面无显著差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2 研究方法 两组患者均给予基础治疗(包括口服抗血小板药物、降脂药、静脉用活血化瘀药物)；治疗组除基础治疗外，给予口服尼莫地平30 mg，每日3次；丁苯肽0.2 g，每日3次，疗程3 m。

1.3 观察指标及疗效判定 两组患者分别在治疗前和治疗后3 m进行MOCA量表测评，观察各子项目的改善情况，包括视空间与执行功能、注意、延迟回忆、定向。其中，视空间与执行功能5分(其中画钟测验3分)，命名3分，延迟回忆5分，注意6分(其中计算3分)，语言3分，抽象2分，定向6分，共30分，<26分评定为存在认知障碍，如果受试者受教育年限少于12年者，在测试结果上加1分，校正文化程度的偏倚[6]。测试由两名神经科医师独立完成。

2 结 果

2.1 一般资料 两组患者用药后均未出现过敏反应及颅内出血，没有中途退出治疗；治疗前后患者的血常规、血小板和肝、肾功能无明显变化。

2.2 MOCA评分结果 两组治疗前MOCA评分无显著性差异(t= 0.12，P>0.05)。对照组患者3 m后MOCA总分及各子项目评分明显降低(t=1.98，P<0.05)，各子项目评分较前均有明显下降(P<0.05)，其中有14例出现认知障碍；尼莫地平联合丁苯肽组3 m后MOCA总分及各子项目评分较前有显著提高(P<0.05)，其中有4例出现认知障碍。3 m后治疗组MOCA总分及各子项目评分较对照组有显著提高(P<0.05)(见表1)。

表1 两组患者治疗前后MOCA各子项目评分比较±s)

3 讨 论

脑梗死具有致残率高的特点，除偏瘫、身体功能障碍、失语、吞咽困难、感觉障碍外，超过一半均遗留明显或者不明显的血管性认知障碍[7]。Rasquin等的随访研究表明，脑梗死后6 m和12 m VCI的患病率分别为61.3%和51.5%[8]。由此可以得出，每年新发VCI患者将达到150万，并以每年10%的速度递增。VCI是一种进行性疾病，迄今为止尚无行之有效的治疗方案，故我们研究重点应该前移至急性脑梗死后预防VCI这一方面上来。在我们既往的研究中，已经发现脑梗死后发生VCI的各种危险因素[1，9]，本课题在控制危险因素的基础上，进一步探讨药物在预防VCI中的作用。

VCI的发病是由于脑白质损伤、脑低灌注导致的脑缺血、缺氧，最终引起脑细胞氧化应激、自由基增加、线粒体功能障碍及血管损伤[10]。目前认为线粒体功能障碍和血管损伤是VCI的主要病理生理改变，因此保护神经细胞线粒体及保护血管就应当成为主要的预防靶点。

《血管性认知功能损害的专家共识》中指出，钙通道阻滞剂尼莫地平是具有循证医学证据的可改善认知功能的药物之一[11，12]。2009年，英国Cochrane中心痴呆与认知改善小组进行的Meta分析业已证实，尼莫地平(90 mg/d)可安全、有效地改善血管性、退行性、混合性痴呆患者的认知功能。尼莫地平为二代二氢吡啶类钙拮抗剂，具有高度的脂溶性，容易透过血脑屏障进入神经系统，可以抑制钙离子向血管平滑肌细胞内流，抑制动脉平滑肌细胞内磷酸二酯酶的活性，使细胞内cAMP浓度增高，降低血管阻力，增加脑血流量，减轻脑缺血及再灌注损伤后的血管周围炎性反应。目前国外的一些指南均推荐尼莫地平用于认知障碍的治疗。但是在脑梗死急性期预防性地应用尼莫地平是否可以预防VCI的出现，目前国内外均无文献报道。

改善线粒体功能是VCI预防的另一个靶点，丁苯肽是近年来出现的对抗脑缺血、保护线粒体功能的新药，其主要活性成分是消旋3-正丁基苯酞。研究表明丁苯肽通过重构缺血区微循环、改善能量代谢等途径阻断脑缺血引起的病理生理过程，从而保护神经细胞线粒体，这一点在动物实验中已经得到证实[13]。我们在急性脑梗死后早期联合应用尼莫地平及丁苯肽，结果显示，尼莫地平和丁苯肽联合应用能明显改善脑梗死患者的MOCA评分，预防VCI的发生。这两种药物价格相对低廉，适宜于在临床广泛推广。

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Effect of nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide in the prevention of vascular cognitive impairment after acute cerebral infarction

AN Xiaolei，GUO Jing，LI Chuanling，et al.

(Department of Neurology，Xuzhou Central Hospital；Department of Neurology，the Affiliated Xuzhou Hospital of Medical College of Southeast University，Xuzhou 221009，China)

Objective To explore the efficacy of nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide in the prevention of vascular cognitive impairment (VCI) after acute cerebral infarction. Methods 100 patients with acute cerebral infarction were randomly divided into two groups. 50 patients in control group were treated with basic therapy，while another 50 cases in treatment group were treated with nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide. The Montreal Cognitive Assessment scale was evaluated and the results were compared before and three months after treatment respectively. Score<26 points were thought to exist cognitive impairment. Results There was no significant difference of MOCA score and sub-scale scores between control group and treatment group before treatment. While 3 months later，the MOCA score and sub-scale scores of treatment group significantly increased than the control group. There were four people with vascular cognitive impairment in treatment group，while control group of 13 people in vascular cognitive impairment. Conclusion Nimodipine combined with DL-3n-Butylphthalide can significantly improve cognitive dysfunction in acute cerebral infarction patients，and can prevent the occurrence of vascular cognitive impairment.

Nimodipine； DL-3n-Butylphthalide； Vascular cognitive impairment； Precaution

1003-2754(2016)03-0267-02

2015-09-20；

2016-03-09

2013年江苏省预防医学课题资助项目(No. Y2013014)；2014年江苏省科技厅临床医学专项课题(No. BL2014028)

(徐州市中心医院，东南大学医学院附属徐州医院，徐州医学院徐州临床学院，南京中医药大学徐州中西医结合临床医学院，江苏 徐州 221009)

李传玲，E-mail：licl318@126.com

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治 疗