视神经脊髓炎谱系疾病合并类风湿性关节炎1例报告

2016-12-19郎文娟朱明勤张洪亮冯加纯

中风与神经疾病杂志 2016年3期

郎文娟，王颖，朱明勤，张洪亮，冯加纯

郎文娟，王颖，朱明勤，张洪亮，冯加纯

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是指视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)及发病机制与NMO相近但病变部位局限，不完全符合NMO诊断标准者。有研究报道NMO 患者中10%～40% 可合并自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮及干燥综合征等[1]，而合并类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的报道较少，现将1例NMOSD合并RA的病例报道如下。

1 病例资料

患者，女性，62岁，因双下肢麻木无力2 m，加重15 d于2015年1月15日入院。患者2 m前无明显诱因出现双下肢麻木无力感，表现为起步缓慢，走路易疲劳，症状加重15 d，并于最近7 d内因双下肢无力摔倒3次，具体不详。为求系统诊治来我院就诊，病程中患者无发热、头痛、头晕，无恶心、呕吐，无视力减退，无意识障碍，无肢体抽搐。发病以来患者有尿便障碍，表现为便秘、排尿困难、尿不净，饮食正常，睡眠尚可，体重无明显变化。既往：“类风湿”病史30余年，伴有“晨僵”现象，曾有“雷诺现象”1年，不规律口服“消炎痛”30余年，偶口服地塞米松(剂量不详)。入院查体：血压130/70 mmHg，心率70次/min，内科系统查体未见明显异常。双上肢肌力5级，双手关节畸形，以远端指间关节为著，无肿胀，无压痛，双下肢肌力4-级，双下肢肌张力增高，双上肢腱反射对称引出，双下肢腱反射亢进，胸3水平以下痛觉减退，双侧Chaddock征阳性。余神经系统查体未见明显阳性体征。辅助检查：胸椎MRI示：胸15椎体水平脊髓内异常信号(见图1)。头MRI示：多发腔隙性脑梗死。脑脊液检查：初压140 mmH2O，终压70 mmH2O，蛋白0.40 g/L(0.15～0.45 g/L)，葡萄糖2.41 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)，氯131.8 mmol/L(119～129 mmol/L)，白细胞12×106/L(0～8×106/L)。脑脊液免疫球蛋白IgG 56.40 mg /L(0～34 mg/L)，脑脊液抗水通道蛋白4(AQP4)抗体：阳性。血抗水通道蛋白4抗体：强阳性(见图2)。血清肌酸激酶测定：25 U/L。ANA系列：抗nRNP/Sm，颗粒型1∶320阳性。抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体>3200 U/ml(0～25 U/ml)，类风湿因子RF-IgA 37U/ml(0～18 U/ml)，抗核周因子(APF)抗体阴性。结合其临床表现、辅助检查，诊断为NMOSD[2]，RA。向患者交待激素及免疫抑制剂治疗可能出现的不良反应，患者拒绝接受治疗并出院。

图1 胸1～5椎体水平脊髓内异常信号

2 讨论

NMO是一种进行性或反复发作的炎性脱髓鞘疾病，预后较差。Wingerchuk[3]最早提出了 NMOSD的概念，系指一组潜在发病机制与NMO相近，但临床受累局限不完全符合NMO诊断的相关疾病。2015年国际NMO诊断新标准[2]将NMO及相关疾病统称为NMOSD，并将其分为AQP4抗体阳性NMOSD和AQP4抗体阴性NMOSD。AQP4抗体阴性的NMOSD诊断较抗体阳性诊断更为苛刻，需满足更多的临床特征和MRI附加条件。

AQP4-IgG阳性NMOSD诊断标准[2]：(1)至少1项核心临床特征；(2)AQP4-IgG阳性；(3)排除其他诊断。AQP4-IgG阴性或未检测的NMOSD诊断标准[2]：(1)满足以下条件：①至少有2项核心临床特征，其中至少1项为视神经炎、急性长脊髓炎或延髓最后区综合征；②空间多发；③满足MRI附加条件。(2)AQP4-IgG阴性或未检测。(3)排除其他诊断。核心临床特征：视神经炎；急性脊髓炎；最后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐；其他脑干综合征；症状性发作性睡病、间脑综合征，脑MRI有NMOSD型间脑病变；大脑综合征伴有NMOSD型大脑病变。AQP4-IgG阴性或未检测的NMOSD的MRI附加条件：(1)急性视神经炎，需脑MRI为下列之一表现：①脑MRI正常或仅有非特异性白质病变；②视神经MRI长T2信号或增强的T1信号>1/2视经长度，或病变累及视交叉。(2)急性脊髓炎，MRI长脊髓病变≥3连续椎体节段，或有脊髓炎病史的患者MRI示相应脊髓萎缩≥3连续椎体节段。(3)最后区综合征：延髓背侧/最后区病变。(4)急性脑干综合征：脑干室管膜周围病变。

RA是一种以多发性对称性滑膜炎为主要特征的慢性、全身性、自身免疫性疾病，多见于中年女性。关节滑膜的慢性炎症、增生，形成血管翳，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。RA早期症状隐匿多变，仅靠临床表现进行诊断有一定困难。RA的实验室诊断指标包括类风湿因子、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体、抗核周因子(APF)抗体和抗角质蛋白(AKA)抗体等。60%～80%患者有高水平的类风湿因子，抗CCP、抗APF、抗AKA等自身抗体对RA的诊断有较高的诊断特异性，但敏感性仅在1/3左右[4]。

本例患者为老年女性，急性起病，表现为双下肢麻木无力，不伴视力改变，胸椎MRI提示胸1～5椎体水平脊髓内异常信号，头部MRI无下丘脑、三脑室、四脑室周、中脑导水管附近等AQP4富集区的病灶。脑脊液AQP4抗体阳性，血AQP4抗体强阳性。符合AQP4抗体阳性NMOSD诊断标准[2]。其双手关节畸形，伴有晨僵，有雷诺现象1年，抗类风湿因子IgA 增高，抗CCP抗体增高，风湿科诊断为RA。有研究表明，抗CCP抗体可作为RA的预后评估指标，抗CCP抗体阳性患者更易发生关节损伤且骨破坏较为严重，并与疾病活动性相关[5]，另有研究表明，在高危NMO患者(NMOSD除NMO的患者)中，血清AQP4 抗体阳性可能预示症状恶化或向NMO 转化[6]，对治疗及预后有指导意义。本例患者抗CCP抗体检测值较高，AQP4抗体阳性，病情有可能复发或加重，需要长期随访。

目前关于NMOSD和RA是各自独立还是互相关联的疾病尚未明确。在RA的发病机制中，细胞毒性T细胞分泌的促炎性细胞因子和酶类可以促进自身抗体的生成，直接或间接导致关节破坏[7]。B细胞既产生自身抗体也分泌细胞因子，TNF-α、IL-1、IL-6等促进炎症瀑布的启动、放大以及炎症的慢性化。IL-17刺激其他炎性因子的表达，诱导破骨细胞分化，增强炎性细胞的趋化作用以及滑膜细胞的侵袭性，抑制滑膜细胞凋亡和促进基质金属蛋自酶的释放，促使RA炎症扩大和慢性化[8]。NMO致病过程中，T细胞(通常为Th2细胞)介导B细胞的活化，产生特异性自身抗体，通过抗原抗体及补体反应，导致星形胶质细胞损伤。AQP4抗体与AQP4 结合促进炎症瀑布反应的启动，促使细胞炎性因子的释放、血-脑屏障的破坏，从而导致少突胶质细胞死亡、髓鞘脱失及神经元死亡[9]。综上，细胞免疫与体液免疫均参与到NMOSD和RA的发病中。细胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α和类风湿因子、抗CCP抗体在RA的发病机制中扮演重要角色，而有实验证明IL-10、IL-13在NMO中起重要作用[10]，AQP4抗体更是NMO发生的关键因素，因此，我们推测当机体免疫调节失衡，免疫系统活化导致多种炎症、免疫细胞和细胞因子参与自身免疫反应，可引起组织局部损伤，从而导致NMOSD和RA的相继发病。

图2 A为血、CSF AQP4.Ab阴性对照，B为血AQP4.Ab 强阳性()，C为 CSF AQP4.Ab 阳性(+)

所以，临床上遇到NMOSD患者，应详细询问病史，检查风湿免疫指标，筛查可能合并的自身免疫疾病；同时，如果自身免疫病患者出现视力及肢体无力等脊髓病症状，应及时入院检查明确是否合并NMOSD。另外有学者认为对于血清AQP4 抗体阳性并伴视神经炎、纵向延伸横贯性脊髓炎、视神经或脊髓受累的干燥综合征患者，应尽早采取与NMO相同的免疫治疗[11，12]。然而，对于此类患者并发RA时是否也尽早采取与NMO相同的免疫治疗方案值得研究。

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R744.5+2；R593.22