中药注射剂不良反应／不良事件及说明书修订的现状分析

王　军，邓庆华，邓建华

（1.甘肃省泾川县人民医院，甘肃 平凉　744300；　2.重庆医药高等专科学校，重庆　401331；　3.重庆市石柱土家族自治县人民医院，重庆　409100）

中药注射剂不良反应／不良事件及说明书修订的现状分析

王军1，邓庆华2，邓建华3

（1.甘肃省泾川县人民医院，甘肃 平凉744300；2.重庆医药高等专科学校，重庆401331；3.重庆市石柱土家族自治县人民医院，重庆409100）

目的 警示临床安全、合理使用中药注射剂。方法 对2003年至2016年《药品不良反应信息通报》反映的中药注射剂不良反应／不良事件（ADR／ADE）进行回顾性统计和分析，并查询自2003年以来国家食品药品监督管理总局（CFDA）网站上修订中药注射剂说明书的相关信息。结果 通报的中药注射剂共16个品种，其中有4个品种被2次通报，7个品种的中药注射剂说明书被修订。结论 各级医疗机构合理应用中药注射剂，特别是已通报中药注射剂严格按说明书规定使用，可降低ADR／ADE的发生率。

中药注射剂；药品不良反应；药品不良事件；药品说明书

中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内的无菌药液、混悬液或临床前可配成溶液的无菌粉末或浓缩液［1］。随着中药注射剂在临床的广泛应用，其不良反应／不良事件（ADR／ADE）的报道在近年来急剧增多［2］，尤其是2009年3月至9月，出现多起ADE，包括香丹注射液、双黄连注射液、清开灵注射液、穿琥宁和炎琥宁注射剂等［3］。2014年，全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂ADR报告12.7万例次，其中严重ADR报告占6.70%。与2013年相比，中药注射剂的ADR发生率及严重ADR报告率增长趋势不容乐观。现就2003年以来CFDA《药品不良反应信息通报》中通报过的中药注射剂的ADR及CFDA责令修订说明书的现状进行分析，以期对临床安全、合理用药起到警示作用。

1　资料与方法

资料来源于国家不良反应监测中心2003年9月至2016年6月发布的69期《药品不良反应信息通报》及CFDA对中药注射剂说明书的修订信息。采用 Excel 2007软件对通报的16个品种中药注射剂涉及的ADR及不合理用药原因进行统计，同时对涉及到的中药注射剂说明书的修订情况进行分析。

2　结果

2.1ADR的一般情况

通报中的ADR涉及的中药注射剂共16个品种，其中有4个品种被通报2次，分别为葛根素注射剂、清开灵注射剂、双黄连注射剂、穿琥宁注射剂。通报的16个品种的ADR涉及多系统、多器官的损害，详见表1。其中报告最多的为过敏反应，所有中药注射剂用药后都有过敏反应发生，少数中药注射剂用药后甚至发生过敏性休克，其他不良反应有全身性损害、消化系统损害、呼吸系统损害、神经系统损害等。

2.2发生ADR的原因

中药注射剂作为注射剂的一种，其ADR涵盖了注射剂可能出现的各种ADR。加上中药注射剂成分复杂，有效成分和毒性成分尚未完全明确［4］，作用靶点多，导致其临床表现的多样性和不可预知性［5］。

药用动植物的不同产地、环境、栽培养殖技术及不同的采收加工方法、储存运输条件都会影响药材质量。如鱼腥草注射液，干、鲜鱼腥草存在差异，有的生产厂家用干鱼腥草投料，是造成鱼腥草注射液质量不稳定的原因之一，而鲜鱼腥草运输、保存中的霉变、腐烂、变质，以及其中的杂质均会影响其质量［6］。香丹注射液中使用的丹参分布很广，不同地区的丹参含丹参酮ⅡA的量相差很大，同一地区野生品种含量高于栽培品种，从而影响了香丹注射液的内在质量［7］。

除了中药注射剂本身的原因外，发生ADR还与人们对中药注射安全性的认识不足，临床应用不合理［8］，以及中药注射剂研发、生产等环节有关。

2.3CFDA责令修订中药注射剂说明书的情况分析

为保障公众用药安全，CFDA根据中药注射剂的安全性评价结果，要求药品生产企业修订药品说明书。2003年至2016年，CFDA共对13种中药注射剂的说明书进行了修订，包括《药品不良反应信息通报》中通报的穿琥宁注射剂、鱼腥草注射液、莲必治注射液、细辛脑注射剂、香丹注射液、血塞通注射剂、血栓通注射剂7个药品。责令修订的说明书内容主要针对注意事项、禁忌证、警示语、不良反应、儿童用药、药物相互作用、用法用量等项目，详见表2。

表1　CFDA 2003年至2016年通报的中药注射剂ADR的主要表现

表2　CFDA责令企业修订中药注射剂说明书的项目（个）

3　讨论

3.1正确认识安全性，树立正确的输液观念

西药注射剂的ADR广为人知，部分患者认为中药安全无毒，其注射剂见效又快，是理想的制剂［9］。一些中药企业担心标注ADR或警示性语言会影响销售。加上中药注射剂质量标准偏低，2010年版《中国药典（二部）》收载的5种中药注射剂中，灯盏细辛注射液无“注意事项”表述，有4种无ADR表述。原卫生部等三部委下发的《中药注射剂临床使用基本原则》规定：“能口服给药的，不选注射给药；能肌内注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。”

3.2辨证使用

中药注射剂应在中医药理论指导下使用。但在很多医院，中药注射剂主要由西医师所开，如果不懂辨证论治，就易导致药不对证，易引起ADR。如发热但属风寒束表或风寒束肺的患者，使用具有清热作用的鱼腥草注射液或清开灵注射液后患者反而出现寒战、发热，加重病情。素体阳虚或脾胃虚寒的患者发热、咳嗽或虚寒腹泻不应使用药性寒凉的注射液，如双黄连注射液。葛根素注射液则对缺血性脑血管病热证患者效果较好，而体质虚、偏寒的患者不宜使用；川芎嗪注射液和葛根素注射液均能扩张血管，改善血液循环。川芎性温，对缺血性脑血管病虚证患者效果较好；葛根性凉，对缺血性脑血管病热证患者效果较好［10］。对无体虚的患者使用补益药如参麦、黄芪等注射剂则会出现心悸、眩晕、血压升高等。

3.3正确选择溶剂

中药注射剂成分复杂，输注时应严格按说明书选择合适的溶剂［11］。参麦、丹参等中药注射剂pH为4.0～6.5，与0.9%氯化钠注射液配伍后可能会产生大量的不溶性微粒，增加ADR发生的概率，故要求用5%或10%葡萄糖注射液稀释。糖尿病患者需要使用葡萄糖注射液作为溶剂时，要注意对血糖的影响，必要时可以先皮下注射胰岛素预防。而灯盏细辛注射液在酸性条件下，其酚酸性成分可能游离析出，故必须用0.9%氯化钠注射液作为溶剂稀释，不能用偏酸性的葡萄糖注射液。对某医院住院患者使用中药注射剂的不合理病历分析发现，由于中药注射剂的溶剂选择不当导致的不合理用药占19%［8］，按说明书要求选择正确的溶剂非常重要。

3.4单独使用

中药注射剂成分复杂，合并用药更易导致ADR的发生。清热解毒类如清开灵注射剂、双黄连注射剂与抗菌药物混合后，常会产生沉淀、不溶性微粒增加等配伍禁忌现象［12］。复方丹参注射液与氧氟沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、诺氟沙星等喹诺酮类药物配伍时，出现浑浊，有时有絮状沉淀，有时析出结晶。复方丹参注射液加入低分子葡萄糖酐注射液中静脉滴注，易引起过敏反应。中药ADR报告中，合并用药占25%。“鱼腥草注射液事件”中的用药，绝大多数都是与其他药物在同一容器中混合应用。为了减少ADR的发生，中药注射剂最好单独使用，不宜与其他药物配伍应用。

3.5严格按说明书规定的给药途径和剂量使用

少数医师擅自将肌肉注射的针剂加到输液中静脉滴注，将柴胡注射液用于8岁患儿静脉滴注给药，造成患儿过敏性休克，抢救无效死亡。在100多例中药注射剂导致的ADR病例中，主要的给药途径是静脉［13］。受“中药安全无毒副作用”观念的影响，随意加大用量，尤其是儿童。张开礼等［14］的研究表明，0～9岁婴幼儿使用中药注射剂的ADR发生率最高（19.48%），在低年龄段的给药剂量普遍偏高。除了药物因素外，患者的年龄、性别、体质、病理生理特点也是常见影响因素［15］。医护人员在临床上除了应注意儿童等特殊人群的用药剂量、滴注速度外，还要避免混合滴注，掌握常用中药注射液的适用证、禁忌证，关注说明书修订情况，严格按说明书要求用药，以保证患者临床用药安全、有效。

3.6作好防范措施

在用药前，做好过敏反应的预防和抢救措施，如肾上腺素、地塞米松、氧气等。用药过程中密切观察，尤其是首次使用时至少观察30 min，同时嘱家属也要密切观察患者的反应。控制滴速，一些扩张血管的药物如葛根素，最好控制在每分钟30滴，并根据患者年龄的不同调整滴速，如清开灵成年人以每分钟40～60滴为宜，儿童以每分钟20～40滴为宜。气温较低时，应适当采取保暖措施，避免冷的注射液输入后刺激血管而出现寒战。

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［3］杜冠华.中药注射剂的评价与研究方向［J］.医药导报，2009，28（11）：1 387-1 393.

［4］刘洪玲，王路平，李红，等.中药注射剂不良反应分析及合理应用［J］.中国医院药学杂志，2012，32（7）：565-567.

［4］王秀萍，黄露，杨瑞玲，等.中药注射剂不良反应原因与对策探析［J］.亚太传统医药，2016，12（9）：145-147.

［5］潘继勋.中药注射剂不良反应的特点与临床合理用药分析［J］.北方药学，2015，12（11）：104-105.

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［9］曾聪彦，梅全喜.对中药注射剂安全性问题的探讨（上）［J］.中国执业药师，2009，6（10）：19-24.

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Analysis of the Status Quo of Adverse Drug Reactions／Adverse Events Induced by TCM Injections and the Revision of Instructions

Wang Jun1，Deng Qinghua2，Deng Jianhua3
（1.Jingchuan CountyPeople′s Hospital，Pingliang，Gansu，China 744300；2.ChongqingMedical andPharmaceutical College，Chongqing，China 401331；3.Shizhu County People′s Hospital，Chongqing，China409100）

ObjectiveTowarntheclinicalsafetyandtopromotetherationaluseofTraditionalChineseMedicine（TCM）injections.MethodsThe ADR and adverse events of TCM injections in the Chinese Adverse Drug Reaction Information Bulletin from 2003 to 2016 were retrospectively analyzed；relevant information on the revision of the instructions of TCM injections were queried through the CFDA website since 2003.ResultsA total of 16 varieties were notified，including 4 varieties notified twice and 7 varieties of instructions revised.ConclusionThe TCM injections should be reasonably applied in medical institutions at all levels；drugs should be used in strict accordance with the instructions，especially for those that were notified.This can reduce the incidence of adverse reactions.

TCM injections；adverse drug reactions；adverse events；drug instructions

R954；R286

A

1006-4931（2016）20-0022-03

王军（1974-），男，大学专科，主管药师，研究方向为临床药学，（电子信箱）1251648134＠qq.com；邓庆华，女，硕士研究生，副教授，研究方向为临床药学，本文通讯作者，（电子信箱）dengqinghua 2000＠163.com。

（2016-05-18；

2016-06-17）