他克莫司与环磷酰胺诱导治疗狼疮性肾炎的临床疗效及安全性

2016-12-17刘德慧吴荣艳任称发许仁聪

中国老年学杂志 2016年22期

关键词：莫司狼疮克莫司

何勇刘德慧吴荣艳任称发许仁聪

(赣州市人民医院，江西赣州 341000)

他克莫司与环磷酰胺诱导治疗狼疮性肾炎的临床疗效及安全性

何勇刘德慧吴荣艳1任称发许仁聪

(赣州市人民医院，江西赣州 341000)

目的探讨他克莫司与环磷酰胺诱导治疗狼疮性肾炎的临床疗效及安全性。方法狼疮性肾炎老年患者40例，依据治疗方法分为莫司组和酰胺组，每组20例，两组患者均给予基础治疗，即空腹口服1.5 mg·kg-1·d-1泼尼松。莫司组患者在基础治疗上给予0.1 mg·kg-1·d-1他克莫司空腹口服，酰胺组患者在基础治疗上给予2 mg·kg-1·d-1环磷酰胺间断性空腹口服冲击治疗，采用狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评估病情。随访12个月，统计分析所有患者治疗疗效、治疗前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平和治疗前、治疗后6、9、12个月的SLEDAI得分及不良反应发生情况。结果莫司组患者治疗有效率、血清白蛋白水平明显高于酰胺组，前者治疗后24 h尿蛋白明显低于后者(P<0.05)；莫司组患者治疗后6、9、12个月的SLEDAI得分明显低于酰胺组(P<0.05)；莫司组患者不良反应发生率明显低于酰胺组(P<0.05)。结论他克莫司与环磷酰胺诱导治疗对比，前者可有效改善狼疮性肾炎患者尿蛋白水平，提高临床疗效，缓解狼疮疾病活动度，且具有更良好的安全性，值得临床作进一步推广。

他克莫司；环磷酰胺；狼疮性肾炎

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮常见的严重并发症之一，可导致肾功能损伤，进一步加重病情，严重影响患者的身体健康〔1〕。目前，狼疮性肾炎常用的治疗方法为药物治疗，如他克莫司、环磷酰胺等，可有效缓解患者的临床症状，但由于尚未有统一的用药标准，不用药物间药理药效存在差异，故选择合理、安全、有效的用药方案具有重要的临床意义〔2，3〕。为此，本研究分别给予患者他克莫司与环磷酰胺诱导治疗，探讨二者对狼疮性肾炎的临床疗效、狼疮疾病活动度和不良反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2012年9月至2015年6月我院确诊治疗的狼疮性肾炎老年患者40例，依据治疗方法分为莫司组和酰胺组，每组20例，所有患者均为女性。莫司组：肾活检病理类型为Ⅲ型3例，Ⅳ型13例，Ⅴ型4例；病程2～35个月，平均(20.47±7.46)个月；年龄60～73岁，平均(67.16±10.88)岁。酰胺组：肾活检病理类型为Ⅲ型4例，Ⅳ型11例，Ⅴ型5例；病程2～34个月，平均(20.01±7.11)个月；年龄60～76岁，平均(68.27±11.09)岁。两组患者肾活检病理类型、病程、年龄等比较无显著差异(P>0.05)，一般资料具有可比性。

纳入标准：①经临床症状、病史、血尿常规、肾活检等证实符合2009年美国风湿病协会制定的系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎诊断标准〔4〕；②无本次治疗药物过敏史且年龄>59岁；③患者或其家属签署知情同意书。排除标准：①伴有严重高血压、糖尿病及重要器官功能不全等慢性疾病；②有精神病史或脑部严重性疾病；③未遵医嘱治疗及拒绝或中途失访者。

1.2 方法两组患者均给予基础治疗，即空腹口服1.5 mg·kg-1·d-1泼尼松(遂成药业股份有限公司，国药准字H41021039，5 mg)。莫司组患者在基础治疗上给予0.1 mg·kg-1·d-1他克莫司(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20083039，1 mg)空腹口服治疗，1次/月，每月检测1次全血药物浓度并依此调整用药剂量。酰胺组患者在基础治疗上给予2 mg·kg-1·d-1环磷酰胺(广州白云山光华制药股份有限公司，国药准字H44020383，50 mg)间断性空腹口服冲击治疗，前6个月频率为1次/月，后改为1次/3个月。所有患者均治疗12个月。

1.3 评估标准〔5,6〕所有患者均采用狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评估病情，通过电话、复诊等方式进行为期12个月的随访，统计分析所有患者治疗效果、治疗前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平和治疗前、治疗后6、9、12个月的SLEDAI得分及不良反应发生情况。疗效评估：治疗前、治疗结束后进行血尿常规等检查，显示尿蛋白定量<0.4 g/24 h、血清白蛋白≥35 g/L、无肾外狼疮活动、活动性尿沉渣及管型尿等为完全缓解；尿蛋白定量<0.2 g/24 h、血清白蛋白≥30 g/L、无明显肾外狼疮活动等为部分缓解；尿蛋白定量≥0.2 g/24 h、血清白蛋白< 30 g/L、有明显肾外狼疮活动等或病情加重为无效。治疗有效率=(完全缓解数+部分缓解例数)/总例数×100%。SLEDAI得分越高表示狼疮疾病活动越明显，0～4分为基本无活动，5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分为重度活动。不良反应主要包括白细胞减少、呕吐、感染、血糖升高等。

1.4 统计学数据采用SPSS20.0软件，计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用t检验。

2 结果

2.1 两组疗效和治疗前后24 h尿蛋白、血清白蛋白水平比较治疗前，莫司组和酰胺组患者24 h尿蛋白〔(5.52±1.50)g/24 h，(5.46±1.47)g/24 h〕、血清白蛋白水平〔(23.01±5.03)g/L,(23.46±5.17)g/L〕基本相同(P>0.05)。治疗后莫司组患者治疗有效率(95.00%，安全缓解15例，部分缓解4例，无效1例)、血清白蛋白〔(37.27±7.04)g/L〕明显高于酰胺组〔65%,完全缓解10例，部分缓解3例，无效7例，血清白蛋白(30.16±6.24)g/L〕，前者治疗后24 h尿蛋白水平〔(0.43±0.10)g/24 h〕明显低于后者〔(1.67±0.34)g/24 g，P<0.05〕。

2.2 两组患者治疗前后各时段SLEDAI得分比较治疗前，两组患者SLEDAI得分基本相同(P>0.05)。莫司组患者治疗后6、9、12个月的SLEDAI得分明显低于酰胺组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后SLEDAI得分比较(分,

2.3 两组患者不良反应比较莫司组患者不良反应发生率(5.00%，仅呕吐1例)明显低于酰胺组(40.00%，血糖升高2例，感染1例，呕吐2例，白细胞减少3例；P<0.05)。

3 讨论

狼疮性肾炎是指系统性红斑狼疮合并肾脏不同病理类型的免疫性损害，同时伴有明显肾脏损害临床表现的一种疾病，病因尚未明确，主要与环境、感染、自身免疫等因素有关；常用治疗方法为药物治疗(如他克莫司、环磷酰胺等)，目的在于控制狼疮活动度、保护肾脏功能，延缓肾组织纤维化的进程〔7～9〕。

有研究显示，环磷酰胺联合激素(如泼尼松等)仍是目前治疗狼疮性肾炎的一线方案，前者进入体内后先在肝脏中经微粒体功能氧化酶转化成醛磷酰胺，醛酰胺可在病灶细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛，继而通过酰胺氮芥干扰DNA及RNA功能，与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，发挥其细胞毒作用而发挥显著免疫抑制作用；同时后者可抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，并能抑制组胺及其他毒性物质的形成与释放而发挥抗感染及抗过敏作用，故二者联合用药可有效缓解患者的临床症状〔10～13〕。他克莫司是从链霉菌属中分离出的一种强力的新型免疫抑制剂，通过抑制相关钙调节蛋白磷酸酶的活性，降低白介素水平，达到抑制T淋巴细胞活化的目的，配合泼尼松治疗，也可有效治疗狼疮性肾炎等自身免疫疾病〔14，15〕。

本研究表明他克莫司治疗可有效改善狼疮性肾炎患者血尿蛋白水平，提高临床疗效和缓解狼疮疾病活动度，并可减少不良反应的发生。环磷酰胺虽可有效缓解患者的临床症状，但由于其对细胞的毒性作用，随时间延长可存在即发性和累积性毒副作用，引起机体产生较为严重的毒副反应，如白细胞减少、呕吐、感染、血糖升高等；还可能由于在发挥免疫抑制作用过程中，对免疫细胞产生严重的毒性作用，导致机体免疫力下降，继而影响机体自身免疫调节能力，进而影响治疗疗效，导致不能有效缓解狼疮疾病活动度。而他克莫司主要通过其高度亲脂性而不需与任何细胞表面受体结合即可穿过细胞膜进入细胞内，并抑制钙调节蛋白的磷酸酶活性而抑制白细胞介素-2的释放，同时可结合蛋白FKBP12生成具有特异性、竞争性的复合物，使复合物与介导 T细胞内钙依赖性一致性信号传递系统的钙调素结合，继而抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录，起全面抑制T淋巴细胞的作用，继而降低血清中肿瘤坏死因子以及白介素水平，减少浆细胞对自身抗体的分泌，从而发挥其免疫抑制作用，故使其可在确保治疗疗效的条件下，对机体的毒性作用更低，有利于避免上述不良反应的发生。同时可能由于其对机体免疫细胞的毒性作用较低，继而对机体自身免疫调节的不良影响更小，有利于确保治疗疗效和缓解狼疮疾病活动度。

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〔2015-08-10修回〕

(编辑曲莉)

刘德慧(1977-)，男，硕士，副主任医师，主要从事肾脏病的诊治研究。

何勇(1978-)，男，主管药师，主要从事医院药学研究。

R593.24+2

1005-9202(2016)22-5697-02；