勿将直肠癌与结肠癌混为一谈

彭开勤

·述 评·

勿将直肠癌与结肠癌混为一谈

彭开勤

有关直肠癌诊治的研究中，外科医生集中精力推进了手术方式改进和腔镜运用技能提高，取得了较为满意的结果。尽管直肠癌病人生存期在过去20年中明显延长，但其5年无病生存率约61%，这说明还有可改进的空间。

直肠与结肠相延续，临床上二者具有某些相同之处。习惯上，部分论文将直肠癌和结肠癌一并讨论，提供的一些信息有失偏颇，不利于交流和学术引导。一些生物学和临床特点表明，直肠癌不同于结肠癌。直肠和结肠的胚胎起源、解剖和功能皆不相同，因此，对原发性直肠癌和结肠癌的治疗是不同的。直肠癌需要特定的手术治疗，即，全直肠系膜切除术(total mesorectal excision，TME)，有的尚需在新辅助放疗或放化疗之后施行，可降低局部复发的风险。明确二者差别，有利于获取更加准确的信息，促进研究发展。

一、流行病学及生活方式危险因素

近几十年来，结肠和直肠肿瘤显示出不同的发病趋势。在一些西方国家，包括美国、加拿大、澳大利亚、新西兰、日本和欧洲的一些国家，最近5年近端结肠癌的发病率上升，但直肠癌发病率在过去的3年呈下降趋势。我国结肠癌发病率近年有所上升，直肠癌发病率稳定。笼统地说结直肠癌发病率上升是不严谨的。结肠癌更常见于女性，直肠癌更常见于男性。此外，一些研究发现环境因素，如饮食、吸烟和运动，对结肠癌和直肠癌的影响有所不同。最全面的系统评价和流行病学研究的荟萃分析表明，至少在西方国家，运动可减少结肠癌的风险，但在直肠癌中并非如此。这一观察结果与美国国家卫生研究院的一项前瞻性队列研究结果相吻合，1995～2006年美国506 488名受试者参与此项研究。在这一分析中，行为因素(运动、饮食、吸烟)和体质量指数对结肠癌发生风险的影响大于直肠癌。总体而言，健康的生活方式对预防直肠癌的影响似乎比结肠癌小。

二、肿瘤组织学、分子特征及解剖部位

结直肠癌是一类遗传学背景比较突出的恶性肿瘤，10%～15%为遗传性结直肠癌。两个综合征均为基因突变导致结直肠癌发生。一是家族性腺瘤性息肉病综合征(familial adenomatous polyposis syndrome，FAP)，在这种综合征的病人中，存在结肠腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)肿瘤抑制基因突变。肿瘤60%发生在远端结肠，25%发生在直肠。二是Lynch综合征，即，遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，该征缘自DNA错配修复基因(MMR)失活突变，此种肿瘤55%发生在近端结肠，15%发生在直肠。2012年癌症基因组图谱网络(the Cancer Genome Atlas Network，TCGA)发布了结肠癌和直肠癌的基因信息，明确了二者之间的遗传差异。对此，研究人员认为原因是不同的起源：近端结肠来源于胚胎中肠，而远端结肠和直肠来源于胚胎后肠。这种差异将影响病人分类和靶向药物应用。

三、转移方式

结肠静脉血流入门静脉，因此，结肠癌血源性传播的第一个站点通常是肝脏，其次是肺、骨和其他部位，包括大脑。然而，远端直肠肿瘤最早可转移到肺部，因为直肠下静脉汇入下腔静脉而不是门静脉系统。一项567例结肠癌和1 013例直肠癌病人的分析显示，11.5%的直肠癌病人有肺转移，结肠癌病人中仅3.5%发生肺转移。对于组织学类型为腺癌和黏液腺癌的结、直肠癌，结肠癌更常见腹腔内转移(腹膜28.8%比16%，网膜9.1%比2.9%，卵巢3.2%比1.1%)，而腹腔外转移多发生在直肠癌病人(肺42%比30.7%，脑5%比2.6%)。另一项研究报道，相对于结肠腺癌(108例)，直肠癌病人(35例)肺转移风险增加(OR3.32)。

四、原发性肿瘤的分期、新辅助治疗及手术

经内窥镜检查并经组织病理证实，原发性直肠和结肠肿瘤在分期和治疗上呈现重要差异。

直肠位于狭窄的骨盆内，其周围有众多重要结构，如大血管、神经、膀胱、内生殖器或骶骨。因此，直肠癌的局部治疗比结肠癌更具侵袭性。新辅助放疗或放化疗后施行全直肠系膜切除术(TME)是局部晚期直肠癌目前的治疗标准，5年局部复发率<10%。结肠癌除非肝转移，不推荐病人术前行新辅助治疗。虽然指南已公布数年，迄今直肠癌新辅助治疗的报告较少见；另一方面，有作者报告对结肠癌病人实施新辅助治疗。

术前应对原发肿瘤(T)、淋巴结(N)和直肠环周切缘(CRM)进行可靠评估，根据局部复发的风险选择直肠癌最佳新辅助治疗和手术治疗方案。不同于结肠肿瘤，术前直肠腔内超声(EUS)和磁共振成像(MRI)在直肠肿瘤的诊断治疗中扮演重要角色。侵入黏膜下层的表浅癌(T1)可经肛门内镜下微型手术治疗(transanal endoscopic microsurgery，TEM)，不同于侵及固有肌层的直肠癌(T2)。1985～2002年之间发表的90项研究的荟萃分析显示，MRI在评估直肠肿瘤侵犯肠壁深度方面灵敏度高(94%)，并可提供直肠周围骨盆软组织结构的准确图像。因此当前，MRI是非表浅直肠肿瘤标准术前准备的一部分，用以明确直肠肿瘤局限于肠壁(T2)，或肿瘤穿透肌层(T3)，或穿透脏层腹膜(T4a)，或侵犯邻近器官(T4b)。

肿瘤侵犯直肠系膜筋膜深度和淋巴结转移的程度对于直肠癌特别重要，是选择最佳的辅助治疗的两个主要标准。高分辨率T2加权MRI是术前评估直肠系膜筋膜受累情况的可靠工具。一些研究和荟萃分析介绍了术前MRI预测CRM和淋巴结状态的准确性。MERCURY试验对374例直肠癌病人进行MRI与组织病理学相关性多因素分析，结果表明，MRI扫描时原发肿瘤距直肠系膜筋膜超过1 mm者，CRM肿瘤侵犯的风险较低(风险比为3.72，95%可信区间1.43～9.71)，与病理检查一致。因此，MRI目前用于术前判断直肠肿瘤边缘与直肠系膜筋膜关系，这是确定治愈性TME可行性的解剖学基础。

与结肠癌相比，直肠癌术前淋巴结转移对新辅助治疗的选择有更大的影响。一项对1985～2004年之间的84项组织病理学证实的直肠癌病人研究的荟萃分析表明，盆腔MRI基于尺寸的N分期的准确性为57%～85%。这种中度敏感的原因主要是忽视了小的转移淋巴结(<5 mm)，而直肠癌大多转移淋巴结小于5 mm。一项研究中，42例直肠癌病人行TME，提示阳性淋巴结在MRI时表现为边界不规则或信号不均匀，而非根据淋巴结大小，如此可能提高MRI的敏感性和特异性。因此，在当前的临床实践中，MRI淋巴结转移判定标准基于上述形态学标准：淋巴结直径大于5 mm、信号不均匀和(或)边界不规则。

转移性结肠癌行姑息性切除常常是合理的。然而，在直肠癌病人中，由于较高的术后并发症的风险，TME通常仅用在根治性手术才合理。因此，决定根治性TME手术前必须进行准确分期，充分考虑直肠癌肺转移率高这一事实。为此，一些指南推荐术前腹部和胸部CT，进行肝脏和肺部转移性疾病的筛查。

五、辅助化疗

在淋巴结阳性(Ⅲ期)结肠癌，全身辅助化疗可提高生存率。在手术后8周内开始，5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂(FOLFOX方案)或卡培他滨联合奥沙利铂(CAPOX方案)，每疗程3周，总共超过24周取得了5%～25%总生存获益。

直肠癌病人接受新辅助放疗或放化疗后是否应接受辅助化疗，这一问题仍存争议。由于新辅助治疗后经历复杂的TME手术，术后常会有较长时间的恢复期，以致失去实施全身辅助治疗的积极性。此外，新辅助化疗及TME后再行辅助放化疗，有时只能减少剂量。欧洲肿瘤治疗与研究组织的一项直肠癌随机研究(EORTC 22921；n=1011)长期随访发现，T3或T4肿瘤包括淋巴结阳性病人未能从新辅助放疗或放化疗后5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙辅助化疗中获得生存益处，其10年无瘤生存率为47%，未行新辅助治疗后辅助治疗组为43.7%(HR0.91，95%CI0.77～1.08，P=0.29)。附加辅助治疗组10年的总生存率为51.8%，未附加辅助治疗组为48.4%(HR0.91，95%CI0.77～1.09，P=0.32)。接受辅助化疗的506例病人中，57%未接受预定的4个周期，27%完全不能启动辅助治疗。在另一项随机试验中，635例临床分期T3～T4直肠癌病人在进行长疗程方案新辅助放化疗后，治疗组接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸辅助化疗，对照组接受观察。二者10年总生存率无明显差异，辅助治疗组为63.4%，对照组为63%。同样，PROCTOR/SCRIPT随机试验对比5-氟尿嘧啶/亚叶酸或卡培他滨化疗与否(n=470)，结果表明Ⅱ～Ⅲ期直肠癌新辅助放疗(放化疗)后再行辅助性全身化疗并无长期生存获益。在这项研究中，75%的病人接受了预定的辅助化疗。此外，CHRONICLE试验(新辅助放化疗后奥沙利铂/卡培他滨辅助治疗)由于获益微薄而不得不提前终止。入选的113例病人中，只有48%完成了预定的6个疗程辅助化疗。

新近的二期随机对照研究，321例直肠癌病人术后病理分期(YP)Ⅱ或Ⅲ期，经术前氟尿嘧啶类药物为基础的放化疗后给予辅助化疗，结果显示，奥沙利铂/5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙组与5-氟尿嘧啶/亚叶酸组相比，能提高3年无瘤生存率(71.6%比62.9%；HR0.657，95%CI0.434～0.994，P=0.047)。本研究的一个主要优势是，96%的病人完成了预定的4个周期的辅助化疗。此外，该研究没有提供从手术到开始辅助化疗的确切时间间隔数据。因此，两组之间的差异可能因此产生。总的来说，这些结果表明，经过以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗后加用奥沙利铂辅助化疗，YP Ⅱ～Ⅲ期直肠癌病人可能从中受益，尚需长期生存数据证实。

由于这些试验的不足，直肠癌辅助全身治疗目前由ESMO和NCCN指南推荐，荷兰临床实践指南并未推荐。

总之，结、直肠癌具有不同的特点。认清二者生物学以及其临床行为的异同点，有助于进一步研究、设计新的诊疗方法，确定最佳辅助治疗方案。

430016 武汉，江汉大学附属医院

彭开勤，Email:pkq0707@medmail.com.cn

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10.3969/j.issn.1003-5591.2016.04.001

2016-06-29)