糖尿病治疗药物及其合成进展

朱芳莹，董正伟，朱文渊，柳志强

（1.浙江工业大学生物工程研究所，浙江杭州310014；2.生物转化与生物净化教育部工程研究中心，浙江杭州310014）

糖尿病治疗药物及其合成进展

朱芳莹1，2，董正伟1，2，朱文渊1，2，柳志强1，2

（1.浙江工业大学生物工程研究所，浙江杭州310014；2.生物转化与生物净化教育部工程研究中心，浙江杭州310014）

糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性疾病，而且患病率呈逐年上升趋势，糖尿病的治疗已成为全球性的重大公共卫生问题。介绍了糖尿病治疗药物及其分类，重点介绍了格列美脲、二甲双胍、罗格列酮、吡格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、瑞格列奈、那格列奈、西他列汀和维格列汀等重要降糖药物的作用机理、合成路线及应用等，以期为更加安全、有效、合理地选择降糖药物提供一定的依据。

糖尿病；降糖药；合成；化学法；生物法

糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性代谢疾病，主要特征为高血糖，由胰岛素分泌不足或胰岛素作用障碍所致。糖尿病主要分为I型和II型两种：I型糖尿病，属于少年发病型，是胰岛素依赖型糖尿病（Insulin-dependent diabetesmellitus， IDDM）；II型糖尿病为成年发病型，是非胰岛素依赖型糖尿病（Non-insulin dependent diabetesmellitus，NIDDM）。其中II型患者占糖尿病病例的90%以上。糖尿病通常伴随着冠心病、脑血管疾病、肾病、下肢坏死等并发症，是一种复杂的多发病。目前全世界约6%的人口受糖尿病的困扰，未来20年内，如果不采取有效的防治措施，糖尿病将严重影响全球3.66亿人口［1］。2013年我国成人糖尿病患病率达11.6%，且以每年75万新增患者的速度增加。I型糖尿病是胰岛素分泌绝对不足引起的，需要胰岛素治疗，研究方向是研发给药方便、安全有效的胰岛素制剂及替代品。II型糖尿病是胰岛素分泌缺陷或胰岛素功能障碍引起的，对于II型糖尿病的治疗，研究者不断开发研制新型、有效、安全的治疗药物。II型糖尿病的传统治疗药物有磺酰脲类（SU）、双胍类（BG）、噻唑烷二酮类（TZD）、α-葡萄糖苷酶抑制剂。随着对糖尿病研究的不断深入，对糖尿病的治疗途径由传统的单一增加胰岛素的降糖作用到控制葡萄糖代谢、增强胰岛素受体敏感性、抑制胰岛素抵抗及蛋白质非酶性糖基化、减少脂肪酸氧化代谢等方面。

1　糖尿病治疗药物的多样性及分类

糖尿病治疗药物种类较多：1）从给药方式上看，主要分为口服药物和注射剂。胰岛素及其类似物、胰高血糖素样肽-1和普兰林肽（胰淀粉样多肽的类似物）通过注射给药，这些药物为蛋白质和多肽，口服后会被胃肠道中的蛋白酶降解，其他大多数糖尿病治疗药物为口服制剂；2）根据糖尿病治疗药物的作用机理和化学结构，针对II型糖尿病的降糖药物主要包含磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、格列奈类（又称非磺酰脲类）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂。对这些药物的作用机理提升总结可以发现：磺酰脲类和格列奈类为促胰岛素分泌剂，主要作用是促进胰岛β细胞释放胰岛素；双胍类为葡萄糖代谢改善剂，主要促进组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖元异生；噻唑烷二酮类为胰岛素增敏剂，增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗；α-葡萄糖苷酶抑制剂为糖代谢调节剂。

2　糖尿病主流药物的合成

目前对于治疗糖尿病的常规药物的合成生产已有广泛的报道。这些药物包括第一代磺酰脲类药物（如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等），第二代磺酰脲类药物（如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等），双胍类药物（如苯乙双胍、丁双胍等），噻唑烷二酮类药物（如曲格列酮、罗格列酮等），α-葡萄糖苷酶抑制剂（如伏格列波糖、米格列醇等），格列奈类药物（如瑞格列奈、那格列奈等），糖还原酶抑制剂（如依帕司他、托瑞司他等），二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（如维格列汀、沙格列汀和利格列汀等），胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物（如艾塞那肽和利拉鲁肽以及胰淀素类似物普兰林肽）。本文主要阐述一些糖尿病主要治疗药物的生产。如格列美脲、二甲双胍、吡格列酮、阿卡波糖、西他列汀。格列美脲是第二代磺酰脲类药物，属于促胰岛素分泌剂。二甲双胍是基于双胍基团的糖尿病治疗药物，是治疗糖尿病的一线药物。吡格列酮是噻唑烷二酮类药物，属于胰岛素增敏剂。阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂。西他列汀是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，是新型糖尿病治疗药物。

3　磺酰脲类药物的合成

磺酰脲类药物是上世纪60年代开始出现的最早的一类口服降糖药物，是治疗II型糖尿病的一线药物。磺脲类降糖药的作用机理主要为刺激胰岛细胞分泌胰岛素但不会增加胰岛素的合成。所以，各种磺脲类降糖药物需在餐前服用，可单一治疗也可与其他药物联合治疗。磺酰脲类药物可使糖化血红蛋白（HbAlC）降低约2%。磺酰脲类降糖药因结构式中都含有R1-SONHCONH-R2基本结构而得名。第一代磺酰脲类药物R1多为简单取代的苯，R2为脂肪侧链，如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等。第二代磺酰脲类药物R1为含酰胺基团的复杂结构，R2为环己烷衍生物，如格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪等。第二代磺酰脲类药物与第一代相比，具有更大的优势。其降糖效果是第一代的数十至上百倍，吸收更快，而且引发低血糖等不良反应的发生率更小，格列美脲尤为突出。

3.1甲苯磺丁脲

甲苯磺丁脲属第一代磺酰脲类口服降糖药，经过多年临床应用，疗效显著且价格低廉。适用于饮食治疗不能控制血糖的II型糖尿病病人。肥胖的II型糖尿病患者，一般首选双胍类降糖药物，不能耐受双胍类药物者可选用本药。一些发病缓慢的I型糖尿病患者早期胰岛β细胞功能仍未完全丧失，此时磺酰脲类药物也能发挥部分疗效，然而从保护残留的胰岛β细胞功能角度考虑，应该及早使用胰岛素治疗。甲苯磺丁脲的缺点是作用时间短，一天需给药三次，每次剂量大，不良反应较多。肝肾功能不全、对磺胺药过敏、白细胞减少的患者应该禁用本药。近年来，随着第二代磺酰脲类降糖药的广泛使用，该药的临床使用逐渐减少。甲苯磺丁脲的合成策略参考文献［2］。

3.2格列本脲

格列本脲别名氯磺环己脲、乙磺己脲、达安宁、优降糖。格列本脲适于单一饮食控制治疗效果不佳的轻、中度II型糖尿病，且无严重的并发症患者。不良反应主要有低血糖、光敏感、皮肤红斑、荨麻疹或其他皮疹等。

3.3格列美脲

格力美脲别名格列美吡拉、贺普丁，是第一个经FDA批准的能与胰岛素同时治疗的磺酰脲类降糖药，主要用于治疗饮食控制和体育锻炼不能控制血糖的II型糖尿病患者，该药物与特异性受体的作用时间较短，胰岛素的分泌时间相应较短，因而能够起到节省胰岛素的作用，在一定意义上能够克服胰岛细胞继发性衰竭。格列美脲是目前临床评价较好的磺酰脲类降糖药，其优点主要表现在疗效好、作用时间久、用药量少、副作用小等方面。

格列美脲合成从乙酰乙酸乙酯出发，首先制备关键中间体3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，然后再与β-苯乙基异氰酸酯缩合，然后经过磺化、氨解等反应制备格列美脲，反应收率为13.39%［3］。该合成工艺具有原料容易获得、反应条件温和、三废少、后续处理方便等优点，适合工业化生产格列美脲。

3.4格列吡嗪

格列吡嗪别名格列甲嗪、吡磺环己脲、美吡达、灭糖尿。其主要作用机理为促进胰岛β细胞分泌胰岛素，特别是促进和增强葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，降低血糖和糖化血红蛋白的浓度，同时能够改善血脂病，降低胆固醇和三酸甘油脂的水平，提高高密度脂蛋白胆固醇占总胆固醇的比率，抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，对血管病变具有一定的防治作用。

3.5格列齐特

格列齐特别名格里克那萨，是第二代磺酰脲类降糖药，其作用机理为特异性作用于胰岛β细胞，促进胰岛素的分泌，同时提高进食后的胰岛素释放，抑制肝糖元的生成和输出。格列齐特能够降低血小板的聚集和黏附力，兼有防治血管并发症的效果，格列齐特的临床使用和需求不断增大，具有巨大的市场潜力。

3.6格列喹酮

格列喹酮又名糖适平，是第二代磺酰脲类降糖药，能够促进内源性胰岛素的分泌。适用于治疗II型糖尿病，尤其适合老年糖尿病患者。不良反应主要有轻度低血糖、胃肠道反应、皮肤过敏及血液系统方面的改变。发生低血糖时，通常只需要进食糖或甜饮料即可，若仍未见效，须立即就医，极少数严重者可静脉给葡萄糖。胃肠道反应通常为暂时的，会随着治疗的继续而消失。一旦出现皮肤过敏反应，须立即停用本药。

4　双胍类药物

4.1二甲双胍

二甲双胍别名甲福明。二甲双胍为双胍类口服降糖药物，适用于节制饮食和从事运动不能控制血糖的II型糖尿病，尤其是肥胖的II型糖尿病患者。二甲双胍与胰岛素同时使用，能够减少胰岛素的用量，避免低血糖的发生。与磺酰脲类降糖药物联合使用，具有协同作用。二甲双胍的作用机制主要有通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，延缓葡萄糖由胃肠道的吸收以及抑制肝、肾过度的糖原异生。患者用药期间通常体重减轻，甘油三酯、血浆胆固醇和前β脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代谢得到改善。不良反应偶见疲倦、头晕、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、消化不良、味觉异常、皮疹等。罕见乳酸性酸中毒。

工业上以氰胺与盐酸二甲胺为原料［4］，在145～150℃条件下反应2 h，冷却，抽滤，得到固体二甲双胍，用不同比率乙醇重结晶，获得白色针状晶体盐酸二甲双胍，产品总收率为93.2%。

4.2苯乙双胍

苯乙双胍别名苯乙米胍、苯乙福明、降糖灵。苯乙双胍主要用于治疗成人II型糖尿病及部分I型糖尿病。作用机理是促进肌肉细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解，减少肝脏产生葡萄糖而起抗高血糖作用，与胰岛素联合使用时，能够很好的控制血糖，减少胰岛素的用量。对于肥胖的糖尿病患者，可以利用苯乙双胍抑制食欲及肠道吸收葡萄糖而减轻体重。对于经磺酰脲类降糖药物治疗无效的多数幼年型糖尿病患者和瘦型糖尿病患者，使用苯乙双胍后可以降低血糖，减少血糖波动性。治疗成年型及稳定型糖尿病患者，可与磺酰脲类联合，药效较两药单一治疗更佳。对于一些不稳定型和幼年型的糖尿病患者，与胰岛素联合使用，能够很好的控制血糖，减少胰岛素的用量。

苯乙双胍盐酸盐为苯乙双胍药用形式，作用强，毒性低，通过双腈胺和β-苯乙胺缩合反应制备。β-苯乙胺是药物合成中的重要中简体，主要由苯乙腈在液氨中高压条件下氢化制备，对设备要求较高。苯乙双胍主要有两条合成途径：1）无水乙醇和金属钠还原苯乙睛制备β-苯乙胺，然后以β-苯乙胺盐酸盐与双腈胺缩合反应，乙醇重结晶纯化后，获得苯乙双胍盐酸盐。该途径中β-苯乙胺的制备产率较低，操作上不安全。2）苯甲醛和酸酐缩合，产物在碱液中常压氢化后，再经酸化即得β-苯丙酸，β-苯丙酸与尿素反应生成β-苯丙酰胺，然后与次溴酸钠进行霍夫曼反应获得β-苯乙胺。β-苯乙胺盐酸盐与双腈胺缩合即可得到苯乙双胍盐酸盐。

4.3丁双胍

丁双胍又名丁二胍，适用于轻、中型成年型糖尿病，对幼年稳定型患者也具有一定疗效。丁双胍能够阻止胃肠道对葡萄糖的吸收，对治疗肥胖症也有一定的疗效，特别适于肥胖的糖尿病患者。盐酸丁双胍能够延迟葡萄糖经肠胃途径的吸收，增加胰岛素敏感性，增强细胞的糖摄入，抑制肝糖元的合成。盐酸丁双胍和其他双胍类降糖药一样，不直接降低血糖，而是对抗血糖水平过高，不会产生低血糖，但可以有效的降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖。盐酸丁双胍可能导致乳酸堆积，在一些国家已退市。目前在匈牙利、罗马尼亚、日本和中国台湾仍作为处方药使用。乳酸堆积症通常只在盐酸丁双胍血浆浓度超过0.60mg/ mL的患者中发生，在肾功能正常的患者中极为罕见。

5　噻唑烷二酮类药物

WHO 1997年报告显示，1995年全世界糖尿病患者为1.25亿，在未来30年内如果不采取有效的防治措施，糖尿病患者人群将增加至2.29亿，其中II型糖尿病为最常见的一种类型，占总数的90%以上。研究认为，II型糖尿病主要由胰岛素抵抗引起，胰岛素抵抗指机体对胰岛素的生理作用的反应性降低或敏感性降低。各种原因引起胰岛素抵抗，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。噻唑烷二酮类是一类新型、安全的治疗II型糖尿病的药物。该类药物可以改善II型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，而且在调节脂质代谢、降血压、抗动脉粥样硬化、抑制炎症反应和保护肾脏等方面也具有一定作用。

5.1曲格列酮

曲格列酮别名特洛格列酮、瑞泽林。曲格列酮是上世纪90年代上市的第一个噻唑烷二酮类降糖药物，为胰岛素增敏剂。在内源性和外源性胰岛素存在下，可以降低糖原异生，改善胰岛素介导的周围糖清除作用，改善肝脏对胰岛素的敏感性而增加肝对糖的摄取，增加葡萄糖在骨骼肌中的吸收与利用，减少三酰甘油在肝脏内的合成和葡萄糖的输出，减少脂肪酸在脂肪组织内输出。曲格列酮降糖作用强，不增加体重，利于三酰甘油和胆固醇趋于正常，不良反应少。由于其肝毒性等不良反应而于1997年12月被英国MCA撤消，并于2003年被FDA和日本撤消。生产工艺见参考文献［5］。

5.2罗格列酮

罗格列酮是一种新型的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，1999年5月以马来酸罗格列酮的形式经FDA批准上市，适用于II型糖尿病的治疗。马来酸罗格列酮与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）特异性结合，激活脂肪组织的PPARγ受体，减少游离脂肪酸的生成，提高机体的胰岛素敏感性。罗格列酮对PPARγ的亲合力约为同类药物吡格列酮的30倍，曲格列酮的100倍。罗格列酮药效强、剂量小、极性肝损害作用小，多年位居世界畅销药物前列。罗格列酮合成路线参考文献［6］。

5.3吡格列酮

吡格列酮别名匹格列酮、皮格列酮、安可妥，为噻唑烷二酮类降糖药，属于胰岛素增敏剂。在胰岛素存在下，能够减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，减少肝糖的输出。1999年在美国和日本上市，2004年中国批准吡格列酮进口，2011年11月国家食品药品管理局发布药品不良反应信息通报，提示吡格列酮有引起膀胱癌的风险。

吡格列酮合成以2-（5-乙基-2-吡啶基）乙醇与对硝基苯酚为原料，经醚化缩合、催化氢化合成胺，接着在含有氢溴酸的丙酮甲醇溶液中重氮化、甲烯酸甲酯耦合，与硫脲缩合环合、酸化和成盐等一系列反应步骤制备吡格列酮，产品总收率为20%左右。

6　α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道糖类的吸收而达到治疗糖尿病目的的口服降糖药物。通过竞争性抑制小肠内的各种α-葡萄糖苷酶，淀粉等多糖分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓了肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂不促进胰岛β细胞分泌胰岛素，但可以降低餐后胰岛素水平，即增加了胰岛素的敏感性。目前α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗糖尿病比较成熟，已有3个产品应用于临床。

6.1阿卡波糖

阿卡波糖能够竞争性抑制肠道内葡萄糖苷酶，使多糖及蔗糖等分解为葡萄糖的速度减慢并延缓吸收，具有降低餐后高血糖和血浆胰岛素水平的作用。阿卡波糖主要利用Axtinoplanes sp. SN 223/29发酵得到。

6.2伏格列波糖

伏格列波糖能够抑制肠道内的双糖类水解酶（α-葡萄糖苷酶），降低双糖分解为单糖的速度，延迟糖分的吸收利用，从而降低餐后高血糖。测定健康成人给予蔗糖负荷后呼出的氢气，结果表明伏格列波糖对血糖增高有抑制作用。动物实验表明伏格列波糖能够抑制淀粉、蔗糖和麦芽糖负荷后的血糖增高，而对葡萄糖、乳糖和果糖负荷后的血糖增高无抑制作用。

6.3米格列醇

米格列醇是德国拜耳制药公司上世纪80年代研发的一种α-葡萄糖苷酶抑制剂降糖药物。能够可逆地竞争性抑制假单糖α-葡萄糖苷酶，对小肠内的α-糖苷酶（如葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶）有抑制作用，尤其是蔗糖酶的高效抑制剂，但不抑制α-淀粉酶的活性。该作用机制为可逆性竞争抑制，并不会完全抑制葡萄糖的吸收利用，而是延迟葡萄糖的吸收过程，使得消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而使餐后血糖更趋于平缓。

米格列醇是治疗II型糖尿病的首选药物，但其化学合成比较困难。目前国外主要采用生物催化法制备米格列醇，即以某种生物酶作为催化剂生成米格列醇。我国在过去较长时间内只能依靠进口米格列醇。华东理工大学鲁华生物高新技术研究所研究“一酶多用”，开发生物催化剂的多种功能，找到了这种特定的“酶”。经过不断研究发现，添加诱导剂可以让酶“衍生”出相似的酶物质用于催化其他反应，如传统上制备VC的醇脱氢酶，经诱导剂调节后，可以催化生成米格列醇等物质。运用生物催化法生产米格列醇，与化学合成相比，大大降低了成本。

7　格列奈类药物

格列奈类药物是一类非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，其作用机理与磺酰脲类降糖药物相似，能够促进胰岛β细胞分泌胰岛素降低血糖。作用过程依赖于胰腺中有功能的胰岛β细胞，格列奈类药物与β细胞上的受体特异性结合，关闭β细胞膜上的ATP-依赖性钾离子通道，β细胞去极化，将钙离子通道打开，使钙的流入增加。此过程诱导β细胞分泌胰岛素。格列奈类药物与磺酰脲类药物的不同之处在于和β细胞具有不同的结合部位。

7.1瑞格列奈

瑞格列奈为短效促胰岛素分泌剂，用于饮食控制和体育锻炼不能控制血糖的II型糖尿病患者，须餐前服用，能够快速地促胰岛素分泌。瑞格列奈与二甲双胍联合使用具有协同作用。该药为氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，有S（+）和R（-）两种构型。S（+）构型的活性远远高于R（-）构型活性，临床上使用S（+）异构体。以4-甲基水杨酸和2-氯苯腈为原料，采用LDA/DMPU催化羧基化和Ph3P催化缩合反应合成瑞格列奈的工艺［7］。

7.2那格列奈

那格列奈适用于饮食控制和体育锻炼及α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗不能控制血糖的II型糖尿病患者。那格列奈为D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降糖药，能够有效控制餐后血糖水平，该药物具有见效快、作用时间短、引起低血糖和心血管副作用发生率低等优点。

生产方法［8］：以Raney Ni为催化剂，催化4-异丙基苯甲酸发生还原氢化反应获得反-4-异丙基环己烷甲酸，接着在二环己基碳二亚胺的作用下，和N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应得到活性酯，活性酯与D-苯丙氨酸乙酯发生酰化反应，水解后即可获得那格列奈，那格列奈具有H型和B型二种晶体，以上合成方法得到的是B型化合物，稳定性较差，在生产及贮存时易转化为无定型状态，不利于工业生产及药用，甲醇转晶，具有良好的效果。

8　胰高血糖素样肽-1　受体激动剂

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠分泌的一种脑肠肽，是II型糖尿病治疗药物作用的靶点。GLP-1能够抑制胃排空，减少肠蠕动，有利于控制摄食，减轻体重。临床试验表明，皮下注射GLP-1可以增加患者的饱腹感，并能减少患者约15%的饮食量。GLP-1是多肽，在胃肠道中易被消化分解，因而不能口服给药。艾塞那肽和利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1类似物。

8.1艾塞那肽

艾塞那肽最初是从美洲毒晰蝎唾液腺中提取的生物活性肽，由39个氨基酸构成，能通过刺激GLP-1受体诱导天然的腺苷酸环化酶的生成，产生的生物效应与天然GLP-1几乎相同。由美国Amylin和礼来制药有限公司共同研发，主要适用于二甲双胍或磺酰脲类降糖药不能良好控制血糖的II型糖尿病患者。2005年艾塞那肽在美国上市，2009年在中国上市。目前上市的制剂为皮下注射针剂。艾塞那肽属于多肽，主要有固相合成和液相合成两种策略。

8.2利拉鲁肽

利拉鲁肽与天然的GLP-1相比同源性为95%，只有一个氨基酸的差异，即第34位精氨酸取代赖氨酸，另外第26位赖氨酸增加一个由谷氨酸连接的16碳棕榈酰脂肪酸侧链，这个侧链使得体内利拉鲁肽的代谢过程与GLP-1不同，但利拉鲁肽保留了GLP-1的全部生物活性。2009年在欧洲上市，2011年在中国上市。临床上常见的不良反应与艾塞那肽相似，主要为与磺酰脲类药物联合使用时偶见低血糖以及胃肠道反应且通常随着继续治疗减轻或消失。

9　二肽基肽酶-4　抑制剂

二肽基肽酶-4（DPP-4）是一种二聚体形式的高特异性丝氨酸蛋白酶，其天然底物为GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌激素（GIP）［9］。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞的再生和修复以及延缓胃排空等功能，GIP同样具有分泌胰岛素功能。DPP-4能够快速降解体内的GLP-1和GIP，导致其促胰岛素作用丧失。DPP-4抑制剂竞争性结合DPP-4活化部位，降低DPP-4的催化活性，使得体内GLP-1和GIP的量增加，达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4能够稳定调控血糖，改善胰岛β细胞功能，不会引起患者体重增加，不易引起低血糖，具有良好的用药安全性，被公认为是最有希望的治疗II型糖尿病的新型靶点。近年来，多种新结构类型、高效、高选择性的DPP-4抑制剂不断开发出来，默克公司研发的磷酸西他列汀，2006年在美国上市；诺华公司研发的维格列汀，2007年于欧洲上市；百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作研发的沙格列汀，2009年在美国上市；其他上市的DPP-4抑制剂还有苯甲酸阿格列汀、利格列汀、特格列汀、吉格列汀以及阿格列汀等。

9.1西他列汀

西他列汀为二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制药，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。GIP和GLP-1即为进食后释放的肠降血糖素。GLP-1和GIP通过细胞内信号途径增加胰岛素合成及从胰岛β细胞的分泌，GLP-1减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，使肝葡萄糖生成减少。但GLP-1和GIP均由DPP-4快速代谢使之失活。西他列汀抑制了GLP-1和GIP经DPP-4的降解，从而增强GLP-1和GIP的功能，增加葡萄糖依赖性的胰岛素释放并降低循环中胰高血糖素水平。西他列汀选择性抑制DPP-4，对DPP-8 或DPP-9无抑制活性。

西他列汀有多种化学合成方法，其合成过程中所必需的原料为3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑并［4，3-α］吡嗪，该原料可根据Hansen等在2005年发表的工艺路线制备。除原料合成外，西他列汀的合成关键在于手性胺结构的构筑。对西他列汀合成的相关文献进行归纳分析，西他列汀的合成主要有以下4条路线：第一条路线为Kim等［10］发表的第一代西他列汀合成方法，该路线主要通过手性原料诱导出手性α-氨基酸，再重氮化反应生成β-氨基酸来构筑手性中心。第二条路线为Hansen等［11］发表的工艺路线，以手性磷根钌为催化剂不对称氢化β-酮酸酯构筑手性二级醇，手性二级醇再转化为手性二级胺。第三条路线为美国默沙东公司的第三代合成方法［12］，此方法以（S）-苯甘氨酰胺为手性助剂诱导加氢生成手心胺。第四条路线是默沙东公司在WO2004085378和WO2005020920两篇专利中发表的西他列汀最新一代化学合成方法。该路线以手性铑化物为催化剂不对称氢化烯胺获得手性胺结构，该方法是目前工业上合成西他列汀的主要方法。该路线以2，4，5-三氟苯乙酸和麦氏酸为原料缩合后生成中间体，中间体不经分离与3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑并［4，3-α］吡嗪直接缩合得到化合物，然后与醋酸铵反应获得烯胺，烯胺在催化剂二聚氯代（1，5-环辛二烯）铑［（COD）RhCl］2与配体（R）-（-）-1-［（S）-2-［二（4-三氟甲基苯基）膦］二茂铁基乙基-2-叔丁基膦（R，S-t-BuJosiphos）或（R）-（-）-1-［（S）-2-二苯基膦］二茂铁基乙基-2-叔丁基膦（L）共同作用下发生不对称氢化反应生成西他列汀，光学纯度e.e.＞97%。该工艺路线显著降低了西他列汀的生产成本，但［（COD）RhCl］2和R，S-t-BuJosiphos的储藏和使用需要氮气保护，这对实验室的要求较高，不易得到满足。

Merck公司开发了转氨酶ATA-117催化制备西他列汀的绿色合成路线［13］。转氨酶ATA-117直接催化异丙胺和西他列汀前体酮进行转胺反应生成西他列汀，该路线与不对称氢化法（11-A）相比提高了53%的产量和10%～13%的转化率，同时减少了19%的废物排放。生物酶法合成西他列汀的方法获得了美国2010年总统绿色化学挑战奖的绿色反应条件奖。

9.2维格列汀

维格列汀是诺华公司研发的二肽基肽酶-4 （DPP-4）抑制类口服降糖药物，2007年9月在欧洲上市。其作用机制与西他列汀相似，通过与DPP-4结合形成复合物而抑制其活性，从而提高GLP-1浓度，促使胰岛β细胞分泌胰岛素，降低胰高血糖素浓度，降低血糖，对患者体重无明显影响。维格列汀简单合成路线见文献［14］。

10　结论

随着我国人民生活水平的提高，糖尿病患者日益增多，2013年我国多省份地区调查显示，我国成人糖尿病患病率为11.6%，而且高达11.5%的人群成为糖尿病“后备军”。由此可见，研究开发新型的、安全的、高效的糖尿病治疗药物十分重要，同时也应该建立完善的糖尿病诊疗体系，确保国人的身体健康和生活质量。

［1］XU Yu，WANG Limin，HE Jiang，et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults［J］.JAMA，2013，310（9）：948-959.

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（责任编辑：朱小惠）

Advances in anti-diabetes drugs and their synthesis

ZHU Fangying1，2，DONG Zhengwei1，2，ZHUWenyuan1，2，LIU Zhiqiang1，2
（1.Institute of Bioengineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China；2.Engineering Research Center of Bioconversion and Biopurification of the Ministry of Education，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China）

As a chronic disease，diabetes threatens human health seriously.The prevalence of diabetes is increasing annually，and the treatment of diabetes has become a major global public health problem.This paper introduced the anti-diabetes drugs and its classification.The mechanism，synthesis and application of some hypoglycemic drugs，such as glimepiride，metformin，rosiglitazone，pioglitazone，acarbose，voglibose，repaglinide，nateglinide，sitagliptin and vildagliptin，were especially introduced in this paper，aiming to provide some references for choosingmore safe，effective and reasonable hypoglycemic drugs.

diabetes；hypoglycemic drugs；syntheses；chemicalmethod；biologicalmethod

R977

A

1674-2214（2016）03-0175-07

2015-05-28

朱芳莹（1989—），女，安徽合肥人，硕士，主要从事发酵及生物催化方面的研究，E-mail：zhufangyingzjut@163. com.通信作者：柳志强教授，E-mail：microliu@zjut.edu.cn.