生物设计大有可为——记中科院天津工业生物技术研究所马红武

本刊记者　王海涛

生物设计大有可为——记中科院天津工业生物技术研究所马红武

本刊记者王海涛

2010年，由克雷格·文特(Craig Venter) 带领的研究小组成功创造了世界上第一个由纯人工合成DNA编码的细菌物种——“Synthia”。标志着方兴未艾的合成生物学研究达到了一个新的里程碑。与传统生物学通过不断深入剖析生命体以研究其基本组件的办法不同，合成生物学是从最基本的组件开始重组生命体。马红武早在2006年在英国爱丁堡大学指导学生参加国际合成生物学竞赛iGEM时就已开始从事合成生物学研究，并且牵线搭桥协助其母校天津大学在2007年承办了首次在亚洲举行的iGEM培训班。作为一名计算生物学家，他更关心的不是合成DNA的技术，而是合成怎样的序列才能使形成的新生命体具有期望的功能。在他的理解中，生命是自然界进化魔杖的完美设计，而合成生物学正是人类通过学习这一魔杖的咒语来按人类的需要设计生命，这就是生物设计。

出去为学习 回来求发展

“一个化学专业的学生，在物理课上接受了最初的生物学启蒙，最后成为生物学专家”。这是在记者看完马红武简历后的第一反应。

回忆起当初的那一刻，马红武仿佛穿越回了他的大学时代，“当时从全校选了一些学生上物理提高班，老师在课上提及了研究复杂系统的耗散结构论、混沌学等新理论，于是几个有共同兴趣的同学就组织了沙龙，大家一起看书讨论。而生物系统是世界上最复杂的系统，却不像物理系统一样有定量化的原理和模型进行描述。因此从那时我就对应用复杂系统理论研究生物系统充满兴趣，也促使我报考研究生时选择了生物化工的方向。”

正是由于对模型的兴趣，马红武在做硕士论文时就开始将人工神经网络方法应用于生物发酵过程的控制中。当他1997年开始攻读博士时更是将研究方向完全切换到计算生物学，基于当时刚刚完成的枯草杆菌基因组信息去构建其基因组规模代谢网络并应用一些数学方法对其代谢能力进行分析。因为只有理论分析而没有实验，和传统的生物工程研究工作差别很大，他在最后的毕业答辩时还差点就没有拿到学位，但他将定量模型方法引入生物学研究的志向却更加坚定了。他相信随着各种组学技术的发展，生物学必将从一个观察描述为主的科学转化为一门数据模型驱动的新生物学，新生物学的重点也将从对分子层次的深入探索转向在系统水平对复杂分子相互作用的深入研究。

2001年马红武去德国攻读博士后，在那里他有机会专心从事计算生物学研究。那时包括人类在内的几十个生物已经完成基因组测序，摆在人们面前的一个问题就是基于这些序列可以再进一步做些什么分析发现。马红武在他博士工作的基础上建立了自动化的代谢网络构建方法快速构建了几十种生物的代谢网络，进而借鉴图论的方法对这些代谢网络进行结构分析，发现了一些新的系统层次的网络组织原理，相关工作发表了多篇论文并被广泛引用。离开德国后马红武去了英国爱丁堡大学计算机学院，在那里他学习了更多的计算机方面的知识，开发了一些系统生物学分析的软件和网站，他还带领一个小组完成了高质量人类代谢网络构建的研究工作，相关数据库已转让给包括辉瑞在内的一些大制药公司。

2011年年底，马红武受聘于中科院天津工业生物技术研究所任研究员。对于海外归来的游子，我们都会习惯性的问一句：“您为什么选择回来？是什么使您放弃了国外的一切？”对此马红武的回答是：“回国不是一种放弃，而是一种选择。我虽然很早就出国了，但是我常常回国讲课，所以能第一时间感受到国内的变化。在国外，尤其是经济危机之后，各个大学为了缩紧开支，纷纷砍项目、砍人；相比之下，中国对科研的投入越来越大，这样的大环境是每个做科研的人梦寐以求的。所以说回国发展当然是最好的选择。”

就这样，马红武选择了回国。他像一颗蛰伏在地下很久的种子，默默的吸饱了养分，等着出芽的那一刻。

生物可设计 前景有可为

回国后的马红武组建了生物系统设计课题组。一提起生物设计，马红武立刻变得健谈起来。

“近年来人类合成和改造基因组的能力有了很大的提高，文特研究所已经创建了世界上第一个由纯人工合成DNA编码的细菌，我国多个研究机构参与的酵母染色体的全序列合成也即将完成。基因序列合成的价格已经下降到每个碱基一元，开始逐渐代替实验室中常用的克隆手段。与此同时，CRISPR/Cas9、MAGE等使得人们可以高效快速地同时对已有基因组上多位点进行改造,如替换、插入和敲除等，从而快速构建出具有不同基因型的新菌株以进一步筛选。所有这些技术的进步必然会推动生物学研究方法的变革，今后生物学家面临的关键的问题将不再是如何通过分子生物学操作来创建新的菌株，而是通过模拟分析确定怎样的序列才能使形成的新生命体具有期望的功能，即生物设计。生物设计的目的就是要基于一套完整的理论分析方法直接由序列来准确可靠的预测生物系统的功能，从而指导我们如何对一基因组序列进行改造以达到特定目的。实验技术的飞速发展已使得生物设计成为合成生物学发展的一个瓶颈。”

通过马红武的介绍记者得知，在传统的生物技术中，菌种的改造在很多时候要靠运气，没人能够清楚地知道实验最后会是什么样子。后来随着组学分析技术的发展，人们对生物体各分子层次的研究积累了大量的数据，为定量生物学研究打下了坚实的基础。可是要实现功能预测单单靠数据还远远不够，需要把数据变成一个数学模型，通过模型对生物系统的组织及动态特性进行准确描述，这正是系统生物学研究的核心内容。从这个角度来说系统生物学是合成生物学的基础。只有基于完整准确的模型才能进行可靠的设计，避免反复摸索改进走弯路。实现数据和模型指导下的生物设计正是马红武研究工作的核心。回国创建独立的课题组以后，他就一直围绕着这一核心开展研究工作。他首先结合回国前生物网络构建和分析工作方面的基础承担了多项国家“973”和“863”项目，围绕项目需求通过复杂网络分析设计新的产品合成代谢途径。通过他的研究工作已经发现了多条可以提高工业产品转化率的生物合成途径，基于这些设计结果与所内外科研人员合作构建了新的有自主知识产权的具有更高得率的菌株。在研究工作中他更进一步的了解到了生物系统作为复杂系统具有的精巧的调控机制，因此他致力于把细胞代谢网络和由不同类型调控关系构成的调控网络结合起来建立模式菌的集成网络，进而开发基于集成网络的分析设计方法以做出更准确的预测。针对网络模型对系统动态特性描述不足的问题，他还应用动力学模型方法对生物系统进行研究。动力学模型建立需要更多的精确控制条件下的测量数据，而真实细胞的精确控制和测量都非常困难，因此他建立了体外代谢途径分析系统并利用研究所的先进测试平台为动力学模型构建提供数据。通过动力学模型的分析找到产品合成途径的关键酶进而指导菌株的改造，新构建的菌株的生产水平与现有工业菌株相比有了较大提高。

基于这些成功的生物设计应用的例子，马红武现在正在致力于建立一个集成数据和分析方法的生物设计平台，这个平台中集成了生物网络数据、各种组学分析数据以及不同基因型菌株的表型数据，集成了针对不同数据类型和不同科学问题的数学模型和分析方法以进行生物设计。实验生物学家将可以通过网站访问这个平台，从生物问题出发以流程的形式选择平台中的不同方法进行设计，最终得到一个特定的基因组序列或基因组改造策略去指导进行实验。他希望更多的人能参与到这个平台的建设中，并通过平台的建设培养出一批优秀的专业人才。他最后说：“新生物学需要的是一批既有生物学基础又勇于善于从其它学科中借鉴学习新的研究方法的人。我欢迎更多愿意挑战新的研究方向的人加入我的团队，为实现设计生物的目标贡献力量！”