嗜酸粒细胞性支气管炎研究进展

黄宝蓓，洪敏俐（.福建中医药大学，福建 福州 350；.福建中医药大学附属漳州市中医院，福建 漳州363000）

·综述·

嗜酸粒细胞性支气管炎研究进展

黄宝蓓1，洪敏俐2
（1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.福建中医药大学附属漳州市中医院，福建 漳州363000）

嗜酸粒细胞性支气管炎；发病机制；诊断；治疗；预后

Gibson等［1］于1989年报道了7例慢性咳嗽患者，临床上表现为慢性刺激性干咳或咳少许黏痰，诱导痰嗜酸粒细胞增高，糖皮质激素（ICS）治疗效果良好，但患者肺通气功能正常，无气道高反应性，峰流速变异率正常，不符合支气管哮喘（简称哮喘）的诊断，因此将其定义为嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinohilic bmnchitis，EB）。我国一项前瞻性、多中心的慢性咳嗽病因研究［2］显示EB发生率为17.2%，仅次于咳嗽变异性哮喘（CVA）及上气道咳嗽综合征（UACS）。现就近年来对该病的最新进展从以下几方面作一综述。

1病因

目前EB的病因尚不清楚，从近几年的临床研究来看，部分患者可由吸入变应原引起，如尘螨、花粉、面粉、蘑菇孢子［3］等；也有学者认为与职业暴露相关，如天然橡胶乳汁［4］、丙烯酸盐［5］、异氰酸盐［6］等；EB与吸烟没有明确的关系，仅少数患者有吸烟史［7］。

2发病机制及病理生理特征

EB存在与哮喘相似的气道炎症，为嗜酸粒细胞性气道炎症，但缺乏气道高反应性（airway hyperresponsiveness，AHR）。付杰伟等［8］研究发现：EB和哮喘患者诱导痰中的嗜酸细胞趋化因子（eotaxin）浓度明显高于普通慢支患者和健康对照者，而且和嗜酸粒细胞与中性粒细胞的比值成正相关。同时EB和哮喘比较差异也有显著性，表明EB虽然具有哮喘相同类型的气道炎症，但在程度上可能低于后者，这可能是其不具有哮喘气道功能特征（可逆性气流受限和/或气道高反应性）的部分原因。其他可能的原因还包括EB气道炎症的部位局限于中心气道［9］，而外周气道无嗜酸粒细胞浸润或炎症程度较轻。相对于哮喘，EB的炎症细胞往往以浸润呼吸道黏膜的黏膜层为主，因此，这些炎症细胞分泌的炎性介质或细胞因子对黏膜下层平滑肌的作用相对较弱，可能是EB不出现AHR的原因之一［10］。

EB引起的慢性咳嗽与哮喘具有相似的病理生理进程。Sastre等［11］运用PCR技术检测诱导痰细胞细胞因子mRNA的表达，发现哮喘和EB患者诱导痰细胞IL-5、IL-4、IL-10、IL-13表达无差异；同时发现EB组诱导痰中前列腺素E2（PGE2）水平明显高于哮喘组。但Berry［12］研究发现：相对于EB，轻度哮喘诱导痰IL-13（主要由嗜酸粒细胞分泌）的浓度及支气管黏膜下层IL-l3表达显著增高；哮喘呼吸道平滑肌（ASM）肥大细胞高表达IL-4、IL-13，而EB无此病理生理特点。有文献［13］报道EB、咳嗽变异性哮喘（CVA）和哮喘三者的气道黏膜均有IL-1、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和Th2的基因表达。近年发现EB患者的重要前炎症因子IL-8水平也增高，且诱导痰中性粒细胞比例也增高，提示EB不单纯是嗜酸粒细胞性气道炎症，可能与哮喘类似，是以嗜酸粒细胞浸润为主、多种炎细胞参与的炎症反应［14］。王娇莉等［15］通过探究EB和CVA患者气道炎症细胞、细胞因子和炎性介质的特征，发现CVA和哮喘诱导痰的LTC4表达显著高于EB组，在EB的PGE2表达较CVA和哮喘显著增高，而EB患者的诱导痰中高表达的PGE2可能是其无气道高反应性的气道炎症基础。EB患者诱导痰中LTC4水平无明显增高，亦可能部分解释了EB无气道高反应性的原因［9］。

目前普遍认为EB的发生机制与气道重塑有关。罗炜等［9］对11例EB患者行纤支镜支气管黏膜活检，发现EB皮下黏膜层纤维蛋白增多，气道黏膜基底膜厚度显著低于CVA和哮喘，炎症细胞浸润程度低于CVA。李怀臣等［16］认为转化生长因子 β1（TGF-β1）和血小板衍化生长因子（PDGF）过度表达可能是EB患者形成气道黏膜下纤维化的主要环节。王娇莉等人［17］用高分辨CT（HRCT）扫描测量哮喘患者和EB患者段及亚段水平气道壁的厚度，评估哮喘与EB的气道重构，结果显示EB患者同样存在气道壁增厚，但程度远低于哮喘，弱于CVA；EB患者的气道腔面积与健康人无显著性差异，说明EB患者气道腔没有狭窄。因此，推测EB患者轻微的气道壁增厚可以影响气道反应性的程度，但不足以达到产生AHR。

3诊断

2009版中国咳嗽指南中EB诊断标准为：① 慢性咳嗽，表现多为刺激性干咳，或伴少量黏痰；②X线胸片正常；③ 肺通气功能正常，气道高反应性阴性，呼气峰流速PEF日间变异率正常；④ 痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例≥2.5%；⑤ 排除其它嗜酸粒细胞增多性疾病；⑥口服或吸入糖皮质激素有效。

诱导痰细胞学分类计数检查是目前公认的诊断EB的最重要、最关键的检查。我国2009版咳嗽指南中EB诊断标准之一为痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例标准值≥2.5%。目前EB的诊断主要还是依靠诱导痰技术。在我国，由于经济条件、医院设备和技术的限制、医务人员对疾病的认识不足等因素，很多EB患者被漏诊或误诊。而随着医疗技术的发展，诱导痰检查技术已日趋成熟，对气道疾病的诊断、病情的评估及治疗的选择具有很高的价值，因此将诱导痰转化为常规临床检测项目是有必要的。

近年来呼出一氧化氮 （fractional exhaled nitric oxide，FeNO）测试作为一种无创检测方法，以其无创、快速、简便、重复性好等优点受到广泛关注。张永明等［18］通过对106例慢性咳嗽患者进行病因诊断，同时进行FeNO检测，发现FeNO从非哮喘慢性咳嗽中诊断EB的ROC曲线下面积为0.78，通过计算在不同界值时的敏感度和特异度，发现以FeNO≥31 ppb为标准从非哮喘慢性咳嗽患者中诊断EB的敏感度为63%，特异度为92%。有研究［19］认为在非哮喘的慢性咳嗽患者中如果以31.7 ppb作为FeNO界值可能会将EB识别出来，且具有较好的阴性预测值（95%），提示根据FeNO有助于EB的排除性诊断。有研究［20］显示FeNO与未经ICS治疗的EB患者痰液中的嗜酸粒细胞呈正相关，一旦激素治疗后此相关性明显减弱，提示FeNO可预测EB患者ICS的治疗效果。FeNO目前还未广泛应用于临床，但可作为一种辅助手段来协助EB的诊断与治疗。

4治疗

4.1西医治疗2009版中国咳嗽指南推荐采用吸入ICS治疗EB，但具体剂量、疗程及是否需要与其他药物并用未提及，现有的国内外研究对此也尚未有明确定论。丁宇等［21］对不同剂量ICS对EB的临床效果进行了研究，其将120例患者随机分为3组，分别吸入布地奈德400μg/d、800μg/d、1600 μg/d，疗程为6个月，结果表明治疗EB患者以吸入ICS（布地奈德）剂量800μg/d为最佳剂量。一项随机对照试验［22］结果显示布地奈德400μg/d联合孟鲁司特10 mg/d和布地奈德800μg/d治疗EB有相似的抗炎和镇咳效果。易芳等［23］对不同疗程ICS对EB疗效进行了研究，该研究将66例EB患者随机分为4周、8周和16周3组，均给予布地奈德200μg/次，每天2次。结果显示：16周组治疗后临床控制率显著高于4周组，且复发比率较4周组低；4周组与8周组、8周组与16周组临床控制率、复发率无显著性差异。由此可见规律使用小剂量ICS l6周更有利于EB的临床控制，随着ICS疗程增加，EB患者6个月内复发比例呈下降趋势，ICS l6周较4周可明显降低6个月内复发率。

4.2中医治疗EB属于中医“咳嗽”范畴。近年来，有报道中医药治疗EB取得较好疗效，且毒副作用较小。程光宇等［24］将EB辨证为风燥伤肺，久郁化热，兼气滞血瘀，中药予清燥润肺，理气活血法治疗，治疗结果显示中药能有效治疗EB，特别是对于拒绝使用激素的患者更显优势。何梦璋［25］为探讨中西医治疗EB的疗效及作用机制，将病人随机分成2组，分别予口服咳喘定口服液、吸入丙酸倍氯米松气雾剂，疗程2个月。结果显示咳喘定口服液与丙酸倍氯米松气雾剂均可抑制嗜酸粒细胞性支气管炎的气道炎症，从而改善其临床症状，而咳喘定口服液具有较少的毒副作用。有研究［26］表明清肝宁肺方对EB中医证属肝火犯肺者咳嗽症状控制的疗效可达普米克气雾剂水平，说明中医药对EB疗效确切，且其毒副作用较普米克气雾剂少。谢建农等［27］通过观察润肺止咳颗粒对60例EB患者的疗效，疗效满意，总有效率在96.7%，提示润肺止咳颗粒是治疗EB的有效方法。西医EB治疗推荐吸入ICS，而长期应用ICS存在毒副作用，且部分患者对吸入用药的依从性较差。相较之下，中医中药治疗EB具有良好疗效，且毒副作用小，因此中医中药治疗EB具有良好的应用前景。

5预后与转归

目前为止关于EB的预后及疾病转变的研究结果各异［28-29］。有研究［30］认为EB是一种独立的疾病，也有研究［31］认为EB、CVA和哮喘是同一疾病的不同阶段。Park［29］的研究中79%的EB患者治疗后未再复发，仅21%复发；同时，其研究对24例EB患者进行了48个月的随访，发现复发组5例中有3例出现FEV1%下降＞20%。Berry等［32］进行的一项观察性研究显示仅有3%EB患者咳嗽完全缓解，痰液嗜酸粒细胞计数恢复正常，72%患者表现为持续性咳嗽和痰嗜酸粒细胞增多，其中3例发展成哮喘，5例发展成不可逆的气流受限。赖克方等［33］对141例EB确诊患者进行为期4周吸入布地奈德200μg、每天3次的治疗，而后进行了为期1 a的随访。发现停药1 a后有84例复发，占59.6%；复发组合并过敏性鼻炎患者37例，占44.2%；未复发组合并过敏性鼻炎患者13例，占22.7%，两者间差异有统计学意义，且有5.7%患者发展成哮喘。该研究提示EB治疗1 a内复发率高，而超过50%EB患者复发与治疗后痰诱导嗜酸粒细胞增多及合并过敏性鼻炎有关。尽管患者的小气道功能障碍随着时间的推移增加，但并未发展成慢性气道阻塞。

6展望

EB是慢性咳嗽的重要原因之一，越来越受到国内外研究者的重视。到目前为止，关于其病因、发病机制及病理生理的研究还不是很明确，长期预后也未有明确定论。因此，对EB进一步研究将有助于明确其病因、发病机制、病理生理及长期预后，同时能够提高临床医生对EB的认识并指导诊断及鉴别诊断，避免该病的漏诊、误诊，开创更多治疗方法。

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R563.1

A

1000-338X（2016）02-0067-03

2016-02-05

黄宝蓓（1990—），女，硕士研究生。

洪敏俐（1967—），女，主任中医师。
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