硼替佐米为主的化疗方案治疗初治多发性骨髓瘤疗效观察以及对IL-6和铁蛋白的影响

西安交通大学第二附属医院血液科(西安 710004) 张鹏宇 陈银霞 曹星梅 何爱丽 刘 捷

赵万红 马肖容 王剑利 杨 云 雷 博 王芳侠 张王刚



硼替佐米为主的化疗方案治疗初治多发性骨髓瘤疗效观察以及对IL-6和铁蛋白的影响

西安交通大学第二附属医院血液科(西安 710004) 张鹏宇 陈银霞 曹星梅 何爱丽 刘 捷

赵万红 马肖容 王剑利 杨 云 雷 博 王芳侠 张王刚

目的：评估以硼替佐米为主的化疗方案对初治多发性骨髓瘤(MM)患者的疗效和安全性，并分析其对MM患者血清IL-6及铁蛋白的影响。方法：48例初治多发性骨髓瘤患者接受以硼替佐米为主的联合化疗，化疗方案分别为：硼替佐米联合地塞米松(VD方案)或硼替佐米联合环磷酰胺及地塞米松(VCD方案)或硼替佐米联合吡柔吡星及地塞米松(PAD方案)，每3～4 周1个疗程，所有患者至少完成3个疗程的治疗。分别评价2个疗程及3个疗程后的疗效，并观察患者不良反应。同时检测健康对照及MM患者治疗前后血清IL-6和铁蛋白水平。结果：48例患者2个疗程总反应率(ORR)85.42%，CR+VGPR率64.59%; 3个疗程总反应率(ORR)87.50%，CR+VGPR率77.08%；2个疗程和3个疗程疗效比较，无统计学差异。治疗中不良反应主要有胃肠道反应、血小板减少、白细胞减少、周围神经炎等。MM患者血清IL-6 和铁蛋白水平均显著高于正常对照组，治疗3个疗程后血清IL-6和铁蛋白水平均较治疗前显著下降。结论：硼替佐米联合化疗治疗初治MM患者耐受性良好，疗效显著；血清IL-6和铁蛋白水平对于判断MM病情变化、评估疗效及预后有一定的临床价值。

多发性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM) 至今仍难以治愈，传统化疗完全缓解率年。目前在MM的临床治疗中，蛋白酶体抑制剂硼替佐米已取得了良好的疗效，多个随机对照临床试验证实，硼替佐米一线方案的引入增加了MM患者治疗反应的反应速率和深度，比使用常规化疗方案具有更长的存活时间。MM是肿瘤相关慢性病贫血的代表性疾病，贫血发生率高，其贫血的突出特点是铁利用障碍[1]。铁调素(Hepcidin，Hepc)是调节铁代谢的关键激素，其上调致血清铁下降，参与慢性病性贫血的发生，下调致组织内铁过载，影响器官的功能。IL-6是诱导Hepc升高的主要炎性细胞因子[2]，其他炎症因子如IL-1、TNF-α等则被认为是先升高IL-6，再间接影响Hepc[3]；IL-6在多发性骨髓瘤的发生发展中起重要作用。这表明，IL-6通过铁调素的作用影响铁蛋白(SF)水平。我院血液科自2007年起开始将硼替佐米应用于临床，并尝试联合不同的化疗方案治疗初发的多发性骨髓瘤患者，现对其疗效及安全性进行分析，同时分析以硼替佐米为主的化疗方案对MM患者IL-6及铁蛋白的影响。

对象与方法

1 研究对象 选取自2011年3月至2016年3月在我科收治的初诊MM患者48例，其中男28例，女20例，年龄39～78岁，中位年龄58.5岁。临床诊断标准参考文献[4]，按M蛋白亚型分为IgG型29例、IgA型9例、轻链型7例、不分泌型3例；按Durie-Salmon(DS)分期为ⅡA期10例、ⅢA期31例、ⅢB期7例。另取14例健康志愿者外周血作为正常对照，其中男7例，女7例，中位年龄55.2岁。以上所有患者及健康志愿者均未接受补铁治疗。收集患者及健康志愿者血液标本均为早晨空腹状态下获得。

2 治疗方案 48例MM患者分别采用3种化疗方案: ①硼替佐米联合地塞米松(VD) 方案(n=8): 每3周1个疗程，疗程第1、4、8、11 天分别静脉推注或皮下注射硼替佐米1～1.3mg/m2，疗程第1～4天及8～12天静脉滴注地塞米松10～20mg；②硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松(VCD) 方案(n=18): 每3～4周1个疗程，疗程第1、4、8、11 天分别静脉推注或皮下注射硼替佐米1～1.3mg/m2、环磷酰胺300mg/m2，静脉滴注地塞米松10～20mg；③硼替佐米联合吡柔吡星和地塞米松(PAD) 方案(n=22): 每3～4周1个疗程，疗程第1、4、8、11 天分别静脉推注或皮下注射硼替佐米1～1.3mg/m2，疗程第1～4天及8～12天静脉滴注地塞米松10～20mg; 疗程第1～4 天，每天静脉点滴吡柔吡星10mg/m2。上述患者均接受了3个疗程以上的治疗。

3 疗效及不良反应评定 患者于治疗前后分别行免疫球蛋白定量、肌酐、血红蛋白、白蛋白、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶及骨髓检查。根据欧洲血液和骨髓移植工作组(EMBT)标准结合国际骨髓瘤工作组(IMWG)的标准[5]评价疗效，分为完全缓解(CR) 、非常好的部分缓解(VGPR) 、部分缓解(PR) 、轻微反应(MR) 和疾病进展(PD)。总反应率(ORR)为CR+VGPR+PR总和。不良反应分级依据世界卫生组织抗癌药急性及亚急性毒性分级标准进行判定。主要观察血液学、胃肠道反应、神经系统反应以及皮肤反应。

4 血清IL-6和铁蛋白的测定 收集治疗前后患者及健康志愿者空腹血清，及时检测。SF采用Beckman公司提供的化学发光法原装配套试剂，在BeckmanDxi800全自动化学发光免疫分析仪上检测。血清IL-6浓度采用酶联免疫吸附法试剂盒R&D(QuantikineHSELISAKit;Minneapolis，MN)。IL-6的灵敏度为0.04pg/ml。

结 果

1 硼替佐米为主的化疗方案治疗MM患者2、3个疗程后疗效 经以硼替佐米为主的化疗方案治疗2个疗程后总有效率85.42%，3个疗程后总有效率87.50%，见表1。结果发现，MM患者经3个疗程治疗后CR率45.83%，高于2个疗程后CR率29.17%，但两组间比较无统计学差异(χ2=2.84，P>0.05)。同样，治疗3个疗程后的VGPR、PR、MR、PD及ORR率与治疗2个疗程相比，两组间均无统计学差异(P>0.05)。表明对于初治的MM患者，经以硼替佐米为主的化疗方案治疗2个疗程和3个疗程相比，总有效率及CR率相当。

表1 MM患者2、3个疗程后疗效比较[n(%)]

2 MM患者治疗2、3个疗程后的相关检查结果 结果表明，经以硼替佐米为主的化疗方案治疗2、3个疗程后，MM患者的单克隆免疫球蛋白、免疫球蛋白轻链、骨髓浆细胞、血红蛋白、血肌酐、血沉及乳酸脱氢酶较治疗前相比显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)；血钙在治疗前后比较无统计学差异(P>0.05)。但初治MM患者经以硼替佐米为主化疗方案治疗2个疗程和治疗3个疗程后，其以上相关检查结果无统计学差异(P>0.05)，见表2。

表2 治疗前及治疗2、3个疗程后相关检查结果比较

3 不良反应 结果显示,48例血液学不良反应中血小板减少、白细胞减少常见，分别为54.17%和50.00%，多为Ⅰ-Ⅲ级。非血液学不良反应中，腹胀/便秘最常见，占85.14%，纳差/恶性也常见，占47.92%，周围神经炎的发生率也较高，为41.67%; 但均无严重的Ⅳ级不良反应发生，以Ⅰ-Ⅱ级为主。其他不良反应还包括继发肺部感染、及肝功能异常，发生率均较低，见表3。

4 MM患者与健康对照组IL-6和铁蛋白水平比较 选取的健康对照组年龄、性别与MM患者相比无统计学差异(P>0.05)。与对照组相比，MM患者治疗前的血清IL-6及铁蛋白水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表3 血液学和非血液学不良反应[n(%)]

表4 两组治疗前IL-6及铁蛋白水平

5 MM患者经以硼替佐米为主的化疗方案治疗前及2、3个疗程后血清IL-6和铁蛋白水平比较 初发的MM患者经以硼替佐米为主的化疗方案治疗2、3 个疗程后血清IL-6 和铁蛋白水平显著低于治疗前(P<0.05)；但治疗3个疗程后血清IL-6和铁蛋白水平与治疗2个疗程相比，无统计学差异(P>0.05)。

表5 MM患者治疗前及治疗2、3个疗程后血清IL-6和铁蛋白水平

讨 论

目前在MM的临床治疗中，硼替佐米一线方案的引入增加了MM患者治疗反应的反应速率和深度，比使用常规化疗方案如：如MP方案(马法兰+强的松)或VAD方案(长春新碱+阿霉素+地塞米松)具有更长的存活时间[6]。本研究中，经以硼替佐米为主的化疗方案治疗2个疗程后总有效率85.42%，3个疗程后总有效率87.50%，与国外相关研究结果相似，提示硼替佐米结合化疗疗效更佳，在初治患者中可获更高的ORR。此外，既往单用MP或VAD方案治疗，完全缓解率不到10%[7]。本研究中2个疗程后CR率达29.17%，3个疗程CR率达45.83%，这是传统化疗难以达到的。Jakubowiak等[8]指出，延长治疗将提高缓解率及缓解质量，而更高的缓解质量意味着更长的缓解期。由于硼替佐米价格昂贵及西部经济欠发达，大多数患者并不能完成8个疗程的硼替佐米治疗，故本研究选取了完成了3个疗程的初治MM患者，试图分析2个疗程和3疗程以硼替佐米为主的化疗方案完成后疗效差异。本研究发现，虽然3个疗程后CR+VGPR率(77.08%)较2个疗程CR+VGPR率(64.59%)高，但统计学上比较无差异。同样MM患者的单克隆免疫球蛋白、免疫球蛋白轻链、骨髓浆细胞、血红蛋白、血肌酐、血沉及乳酸脱氢酶较治疗前相比显著下降，差异有统计学意义；但2个疗程和治疗3个疗程后，其以上相关检查结果无统计学差异。Jakubowiak等[8]研究结果显示，初发MM患者中应用RVDD( 雷那度胺+硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松)4个个疗程后，CR+VGPR率可达 95%。本研究所显示的2个疗程和3个疗程的疗效相当，同时CR+VGPR率低于Jakubowiak等[8]的结果，有可能与本研究纳入病例少有关；但同时也表明，为获得更高的缓解质量，应最少完成硼替佐米4个疗程的治疗，并在可能的情况下联合应用雷那度胺。

本研究显示以硼替佐米为主的化疗方案治疗3个疗程时，血液学不良反应主要为血小板减少、白细胞减少常见，分别是54.17%和50.00%；其中有3例发生Ⅳ级血小板严重减少，2例发生Ⅳ级白细胞减少；给予血小板输注、应用重组人粒细胞刺激因子治疗及暂时停药，经4～10d治疗后血小板、白细胞恢复至继续用药水平。非血液学不良反应中，腹胀/便秘最常见，占85.14%，纳差/恶性也常见，占47.92%，周围神经炎的发生率也较高，为41.67%; 但均无严重的Ⅳ级不良反应发生，以Ⅰ-Ⅱ级为主；均为可逆性，经对症治疗后恢复。本研究中周围神经炎发生率低、程度轻，考虑可能与部分患者硼替佐米采用皮下注射、及总体上硼替佐米应用疗程数少相关。其他不良反应还包括继发肺部感染、及肝功能异常，发生率均较低。本研究表明，以硼替佐米为主的化疗方案适用于初治MM患者，不良反应相对较少，程度较轻，绝大多数患者耐受性好。

MM是血液系统第二常见的恶性肿瘤性疾病，相对于其他肿瘤性疾病以贫血、骨病及免疫紊乱为突出的临床表现。约2/3患者在疾病初期出现贫血，疾病发展过程95%以上的患者都有出现贫血，贫血类型通常为正细胞正色素性贫血，红细胞增生低下，伴有血清铁降低，铁蛋白升高，骨髓巨噬细胞内铁含量增加。MM相关性贫血常认为与造血功能因瘤细胞髓内增殖而受抑有关，肾功能不全引起的；但近年Maes K研究发现MM的贫血与铁调素呈负相关[9]，说明铁调素参与了MM的疾病进程发展。Hepc是调节铁代谢的关键激素，主要与膜铁转运蛋白 1(Ferroportin1,FPN1)结合，引起 FPN1 的内化、降解，失去输出铁的功能。当铁调素作用于肠上皮细胞时，可以抑制肠道黏膜内铁向体内转运，可以防止过量铁吸收；而作用于巨噬细胞和肝细胞则抑制细胞内铁的外向转运，导致铁在细胞内沉积[10]。铁调素上调的结果是小肠铁吸收的障碍和单核巨噬细胞铁释放的障碍，铁吸收减少、铁输出下降，最终导致血清铁水平降低，血清铁蛋白升高，进而发生血红蛋白合成所需铁的减少，引起贫血及因一系列需铁的酶的活性受抑而出现生物功能障碍。在MM中对肿瘤的发生起关键作用的细胞因子IL-6恰好也是铁调素的上游调控因子，IL-6是诱导Hepc升高的主要炎性细胞因子[2]，其他炎症因子如IL-1、TNF-α等则被认为是先升高IL-6，再间接影响Hepc[3]；基于此，从理论上推测，MM患者中IL-6水平是和患者的贫血状况及铁蛋白水平密切相关的。本研究通过检测患者血清铁蛋白水平间接反应患者铁调素的水平。本研究收治初诊48例MM 患者住院时平均血红蛋白为(72.32±16.68)g/L，为中度贫血；同时其IL-6和铁蛋白水平显著高于健康对照组，这表明MM患者的IL-6和铁蛋白水平和疾病状况密切相关的；以硼替佐米为主的化疗方案治疗2、3个疗程后，治疗有效后，MM患者的平均血红蛋白明显上升，同时血清IL-6和铁蛋白水平显著下降，再次反映出IL-6和铁蛋白水平与MM疾病状况的相关性。但硼替佐米如何影响铁调素及铁蛋白的机制还需进一步研究。

总之，硼替佐米联合化疗治疗初治MM患者耐受性良好，疗效显著；通过测定血清IL-6和铁蛋白水平，监测其变化对于判断MM的病情变化，评估临床疗效和预后有一定的临床价值；但尚需扩大样本和深入的研究进一步去证实。

[1] Goodnough LT. Erythropoietin and iron-restricted erythropoiesis[J]. Exp Hematol,2007,35(4 Suppl 1):167-172.

[2] Liu XB, Nguyen NB,Marquess KD,etal. Regulation of hepcidin and ferroportin expression by lipopolysaccharide in splenic macrophages[J]. Blood Cells Mol Dis, 2005,35(1):47-56.

[3] Fleming MD. The regulation of hepcidin and its effects on systemic and cellular iron metabolism[J]. Hematology,2008,2(1):151-158.

[4] 张之南. 血液病诊断及疗效标准[M]. 3 版.北京: 科学出版社, 2007: 232-235.

[5] Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS,etal. International uniform response criteria for multiple myeloma[J]. Leukemia,2006,20(9):1467-1473.

[6] Kouroukis TC, Baldassarre FG, Haynes AE.Bortezomib in multiple myeloma: systematic review and clinical considerations[J]. Curr Oncol,2014,21(4):e573-e603.

[7] 徐 岚, 王 焰, 吴 文, 等. 多发性骨髓瘤182例临床分析[J]. 中华医学杂志,2010,90(14):927-977.

[8] Jakubowiak AJ，Griffith KA，Reece DE，etal. Lenalidomide，bortezomib，pegylated liposomal doxorubicin，and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: a phase 1/2 multiple myeloma research consortium trial[J].Blood，2011,118(3):535-543.

[9] Maes K, Nemeth E, Roodman GD.In anemia of multiple myeloma,hepcidin is induced by increased bone morphogenetic protein [J]. Blood，2010,116(18):3635-3644.

[10] Raha AA, Vaishnav RA, Friedland RP,etal.The systemic iron-regulatory proteins hepcidin and ferroportin are reduced in the brain in Alzheimer’s disease[J]. Acta Neuropathologica Communications,2013,1(1):55-55.

(收稿：2016-08-19)

多发性骨髓瘤/药物疗法 硼替佐米/治疗应用 白细胞介素-6/分析 铁蛋白类/分析

R

Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.11.029