调脂药物的不良反应及其处理措施

牛亚芊芊，郭丹杰



·专题研究·

调脂药物的不良反应及其处理措施

牛亚芊芊，郭丹杰

调脂药物应用于调整血脂以防治动脉粥样硬化已有近30年的历史，尤其是他汀类调脂药物，由于其能安全、有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、阻止脂质浸润沉积血管壁以及稳定斑块等,目前在临床应用广泛。但临床研究及临床实践均提示其存在不良反应，使其临床应用受到限制。本文通过详述调脂药物的不良反应及其处理措施，为临床医生科学合理应用该类药物提供指导建议。

调脂药；药物不良反应；指南

牛亚芊芊，郭丹杰.调脂药物的不良反应及其处理措施[J].中国全科医学，2016，19(36)：4416-4419.[www.chinagp.net]

NIU Y Q Q,GUO D J.Adverse effects of lipid-lowering agents and corresponding management [J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4416-4419.

目前临床应用的调脂药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合树脂类及其他调脂药物(包括胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、不饱和脂肪酸等)，其中降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的效果以他汀类药物为最强，故得以广泛应用。在意大利罗马召开的2016年欧洲心脏病协会(ESC)年会上颁布的《2016 ESC/欧洲动脉硬化学会(EAS)血脂异常管理指南》指出，虽然他汀类药物已被广泛接受，但仍存在如最常见的肌肉症状以及肝酶异常等不良反应[1]，需引起临床医师的高度重视。本文就调脂药物的不良反应及其处理措施进行重点阐述。

1 他汀类药物的不良反应及其处理措施

1.1 他汀类药物与肝脏安全性 目前认为所有他汀类药物均存在引发肝酶升高的可能性，他汀类药物诱导的肝酶异常呈剂量依赖性，绝大多数转氨酶升高<3×ULN，多数为孤立性无症状性转氨酶升高，与肝功能衰竭无明显关系，他汀类药物减量或停药后肝酶大多恢复正常；即使不调整剂量，约70%也可自行下降；肝酶升高后继续使用他汀类药物尚无引起肝衰竭的报道；尚无证据表明大剂量他汀类药物与明显肝损伤及肝衰竭有关[1]。

我国血脂异常防治指南建议[2]，药物治疗开始后4～8周应常规复查肝功能，如无异常，可逐步调整为每6～12个月复查1次。他汀类药物所致无症状性转氨酶升高如为轻度增加〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高(1～3)×ULN〕，则无需停药，部分患者升高的ALT可能会自行下降；如半月内持续2次升高>3×ULN，则需暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。但出现乏力、纳差、黄疸、腹胀甚至神经精神症状，同时胆红素增高、凝血酶原时间延长时，均应立即停药并转诊至肝病科处理；其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀类药物，联合使用保肝药物可能有助于医患沟通和减少医疗纠纷。

他汀类药物禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶升高和任何原因所致转氨酶升高>3×ULN、肝硬化失代偿期及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者可安全应用他汀类药物。慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属于此类药物禁忌证[2]。

1.2 他汀类药物与肌肉安全性 他汀类药物的不良反应以肌病多见。一项研究他汀类药物引起肌肉症状的实验结果表明其发生率为5%[3]，症状多是模糊不清的，同时该类症状与他汀类药物治疗的相关性也难以确定。他汀类药物引起的肌痛主要表现为大腿和小腿肌群疼痛、痉挛或疲乏，多不伴有肌酸激酶(CK)升高，也可有所波动和/或大幅度上升。肌肉疼痛如果在用药后4周内发作多与他汀类药物相关，如果在停药后肌肉相关症状持续2个月以上，提示可能存在其他原因。

2014年美国血脂学会他汀安全工作组报告对他汀类药物引起的肌肉不良反应给予明确解释(见表1)[4]。

本文创新点：

本文结合《2016 欧洲心脏病协会(ESC)/欧洲动脉硬化学会(EAS)血脂异常管理指南》及近期国内外相关共识就调脂药物不良反应，包括其危险因素、定义及临床表现等内容予以解析，同时就处理措施以流程图的形式予以详细阐述，便于临床医师合理规范处理该类药物所致不良反应。

不足：(1)具体临床工作中有时需要多种调脂药物联合使用，其不良反应及处理文中未涉及；(2)本文主要就他汀类药物不良反应及处理予以详细阐述，其他类调脂药物不良反应及处理简略。

表1 2014年美国血脂学会他汀安全工作组报告对他汀类药物引起的肌肉不良反应给予的解释

Table 1 Spectrum of statin-associated muscle adverse events

注：CK=肌酸激酶

2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议将他汀类药物引起的相关肌肉不良反应定义为，肌痛：肌肉疼痛或无力，不伴CK升高；肌炎：肌肉症状，并伴CK升高；横纹肌溶解：肌肉症状，伴CK显著升高(超过参考值上限10倍)及肌酐升高，常伴有褐色尿和肌红蛋白尿[5]。

他汀类药物引起的相关肌肉症状的危险因素包括：(1)一般特征：年龄≥80岁(年龄≥75岁通常应谨慎建议)，女性，低体质指数，肢体残疾，亚裔；(2)并发症：急性感染，甲状腺功能低下，肾脏〔慢性肾脏病(CKD) 3～5期〕或肝脏功能受损，胆管梗阻，器官移植，严重创伤，HIV感染，糖尿病，维生素D缺乏；(3)手术：大手术(美国心脏协会建议患者接受大手术前暂时停用他汀类药物)；(4)相关病史：CK升高史，特别是升高至>10×ULT，既往存在不明原因的肌肉/关节/肌腱疼痛史，炎症或遗传代谢性神经肌肉/肌肉病变(如McArdle病、肉毒碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏、肌腺苷酸脱氨酶缺乏和恶性高热)，既往有他汀类药物引发的肌毒性表现、肌病史，同时接受其他降脂治疗；(5)遗传学：遗传因素，如细胞色素P450同工酶(CYP450)或药物转运蛋白编码基因多态性；(6)其他危险因素：剧烈运动，饮食影响(葡萄柚或蔓越莓汁过量)，过量饮酒，药物滥用(可卡因、安非他明、海洛因)[6]。

影响他汀类药物代谢动力学的因素及他汀类药物相关肌肉症状的危险因素：(1)既往存在危险因素与并发症；(2)大剂量他汀类药物治疗；(3)联合用药；(4)药物间相互作用：联合使用经CYP3A4代谢的药物，包括吉非罗齐、大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、蛋白酶抑制剂及免疫抑制剂(如环孢素)和CYP450同工酶抑制剂等，这些药物会影响他汀类药物的代谢，增加血液循环药物浓度，从而增加他汀类药物相关肌肉症状风险[7-8]。

2015年欧洲动脉粥样硬化学会发布共识声明，针对他汀类药物引起的相关肌肉症状给予管理意见：(1)确保具有他汀类药物使用的适应证，且患者充分了解治疗带来的心血管疾病风险降低预期获益；(2)确保没有他汀类药物使用的禁忌证；(3)告诉患者潜在的不良反应风险，并告知该类不良反应通常容易处理；(4)强调饮食及其他生活方式干预的重要性；(5)如果重新使用他汀类药物不耐受，换用另一种低剂量他汀类药物或间断使用他汀类药物；(6)以非他汀类药物作为辅助，以达到LDL-C目标值；(7)不建议使用补充剂缓解肌肉症状，因为缺乏证据支持[6]。

同时，该共识声明就他汀类药物引起的相关肌肉症状患者管理治疗流程予以规范(见图1)[6]。

1.3 他汀类药物与新发糖尿病 有研究显示，他汀类药物治疗可轻微增加高脂血症患者患2型糖尿病的风险[9]。一项包含91 140例受试者的Meta分析显示，上述相对风险与安慰剂组相比增加9%，绝对风险增加0.2%[1]。在高龄及存在如肥胖、胰岛素抵抗等危险因素的患者中该风险更高。他汀类药物对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险比为9∶1，强化他汀类药物治疗获益肯定大于可能引起的新发糖尿病的风险。在起始他汀类药物治疗时，对尚未确诊糖尿病患者的建议为：(1)首先评估糖尿病的危险因素以及心血管疾病的危险程度，对于糖尿病高危患者，在起始他汀类药物治疗之前应筛查空腹血糖或糖化血红蛋白水平；(2)在起始他汀类药物治疗前和治疗期间，应重视通过控制饮食和增加体力活动维持体质量的方式减少患糖尿病和心血管病的风险；(3)遵照目前最新指南，除非存在他汀类药物使用禁忌证，均应使用该类药物以降低心血管疾病的风险；(4)若患者在他汀类药物治疗过程中诊断为糖尿病，应重视减轻体质量和降糖药物治疗，同时控制血糖和糖化血红蛋白，并给予适当的饮食及行为辅导[10]。

注：CK=肌酸激酶，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；PCSK9=前蛋白转化酶枯草溶菌素9，CETP=胆固醇酯转移蛋白

图1 他汀类药物引起的相关肌肉症状患者管理治疗流程

Figure 1 Management procedure of patients with statin-associated muscle adverse events

1.4 他汀类药物与认知功能改变和神经系统损害 研究表明他汀类药物引起的相关认知功能损害极其少见且缺少证据表明二者存在因果关系[11]。如患者在他汀类药物治疗过程中发生认知功能障碍，应进行认知功能测试，排除其他可能导致认知功能异常的因素，同时评估停用他汀类药物可能带来的风险，根据患者特征，可减少他汀类药物剂量或停药，以评估症状是否可逆。

1.5 他汀类药物与肾脏损害 他汀类药物对肾功能的影响目前尚无定论，绝大多数他汀类药物可导致蛋白尿频率增加。这种由他汀类药物所致的蛋白尿为肾小管重吸收功能下降所致而非肾小球源性[1]。他汀类药物治疗期间出现蛋白尿，无需中断治疗，也不必调整剂量，应努力寻找原因。慢性肾衰竭不是使用他汀类药物的禁忌证，但应根据肾功能不全的严重程度调整某些他汀类药物的剂量[12]。

2 其他调脂药物的不良反应及其处理措施

2.1 纤维酸类降脂药最常见的不良反应有胃肠道不适，多为轻微的恶心、腹胀及腹泻；另外偶见皮肤瘙痒及荨麻疹、脱发、一过性血清转氨酶升高和肾功能改变；长期服用时需要定期检查肝肾功能。个别患者服药后白细胞、红细胞和嗜酸粒细胞可能减少，因此若有相应的症状和体征，应进行临床检查。尽量避免吉非贝齐与他汀类药物合用；与抗凝药物合用时，应注意调整抗凝药物的用量。

2.2 烟酸类药物可引起皮肤潮红和发痒、胃部不适等不良反应，多不易耐受；长期应用还应注意监测肝功能。同时可导致糖代谢异常或糖耐量恶化，故应定期监测血糖水平。

2.3 胆酸螯合树脂类药物引起的胃肠道反应(如消化不良、腹胀、恶心、便秘)为该类药物常见不良反应，即使低剂量用药仍可出现，故其临床应用受到限制，近年来采用微粒型制剂，不良反应减少，易耐受。低剂量起始用药以及大量液体协同药物吸收可减少不良反应的发生，应逐渐增加药物剂量。另外，其可减少脂溶性维生素的吸收。在某些患者中该药可升高三酰甘油水平。胆酸螯合树脂类药物与多种常见药物存在相互作用，因此在与其他药物同时服用时应提前4 h或推后1 h服用。考来维伦为该类药物的新型制剂，与考来烯胺相比不良反应少，易于耐受，并且与其他类药物相互作用较少，可以与他汀类药物或其他药物同时服用[1]。

2.4 胆固醇吸收抑制剂依折麦布吸收迅速，并且能高效代谢生成具有药理活性的依折麦布葡糖苷酸，常见不良反应为肝酶轻度升高及肌痛症状[1]。

2.5 前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂 PCSK9单克隆抗体通常经皮下注射给药，注射处瘙痒及流感样症状为常见不良反应。有研究显示日渐增多的患者诉神经认知功能受到影响[1]，但该发现需要被进一步证实。

总之，临床医生应加强对调脂药物不良反应的认识，在调脂药物治疗过程中应监测相关症状，一旦发生不良反应，要判断是否停药并进行相应处理，以保证用药的安全。

作者贡献：郭丹杰进行文章的构思与设计及文章的可行性分析；牛亚芊芊进行文献/资料收集、整理，并撰写论文；郭丹杰进行论文、英文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：赵跃翠)

Adverse Effects of Lipid-lowering Agents and Corresponding Management

NIU Ya-qian-qian,GUO Dan-jie.

Heart Center，Peking University People′s Hospital，Beijing 100044,China

GUO Dan-jie，Heart Center，Peking University People′s Hospital，Beijing 100044,China；E-mail：guodanjie@pkuph.edu.cn

For nearly three decades,lipid-lowering agents,especially statins have been widely used for regulating blood lipids,and preventing atherosclerosis for its safety and efficacy in lowering low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and elevating high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C),thwarting lipids infiltration and deposition in the vascular wall and stabilizing plaques.However,the side effects of this kind of drugs have been revealed by clinical trials and applications,subsequently the application of them has been limited.This paper is a review on the adverse effects of lipid-lowering agents and corresponding treatment methods,which provide guidance to doctors to deal with these agents reasonably.

Lipid regulating agents；Adverse drug reaction；Guidebooks

100044北京市，北京大学人民医院心脏中心

郭丹杰，100044北京市，北京大学人民医院心脏中心；E-mail：guodanjie@pkuph.edu.cn

R 972.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.002

2016-10-15；

2016-11-05)