库欣病合并脑萎缩1例报告☆

谭惠文　余叶蓉　魏懿　安振梅　王椿　李建薇　蔡博文　姜曙

·病例报告·

库欣病合并脑萎缩1例报告☆

谭惠文*余叶蓉*魏懿**安振梅*王椿*李建薇*蔡博文***姜曙***

库欣病脑萎缩

库欣病是由于垂体腺瘤分泌过多促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）从而导致血浆皮质醇升高一系列相关表现的综合征[1]。早在20世纪80年代，临床医生观察到婴儿痉挛患儿经糖皮质激素治疗后出现脑萎缩。相较于无功能垂体腺瘤（non-functioning pituitary adenomas,NFPA）患者，库欣病患者可存在弥漫性脑病变，其中合并脑萎缩相对少见。最近有少量报道显示严重库欣病患者可存在弥漫性脑萎缩，其中青少年居多[2,3]。华西医院垂体瘤及相关疾病中心最近诊断和治疗1例严重库欣病合并脑萎缩，报道如下。

1　资料

患者，男，31岁，因“脸部变圆、痤疮4+年，皮肤紫纹2年，乏力伴下肢水肿2月余”入院。4年多前患者出现面部变圆、双下肢乏力，未予重视和治疗。2年前出现腋下及上腹部内侧面及大腿内侧散在粗大紫纹、面部痤疮、多毛、双下肢皮肤色素沉着等症状，伴头晕症状，测血压最高为：190mmHg/110mmHg，当地诊所诊断为“高血压病”，予中药治疗（具体不详）。2个多月前出现乏力、气短、双下肢凹陷性水肿症状，伴有活动后心慌等症状，无胸闷、胸痛、夜间不能平卧。现为进一步诊治，门诊以“库欣综合征，垂体微腺瘤？”收住内分泌科。无肝炎、结核或其他传染病史，无药物过敏史，否认吸烟、酗酒、药物依赖等。2012年因“肾结石”曾在岷江医院行手术治疗，家族史无特殊。检查：体温37℃，脉搏106次/分，呼吸20次/分，血压155mmHg/97mmHg，身高98cm，体质指数（BMI）29.0kg/m2，神志清楚，满月脸，全身皮肤色泽深，双下肢散在色素沉着，双侧腋下、上腹部侧面及大腿内侧可见散在粗大紫纹，发髻线降低，前额可见较多短细毛发，面部可见痤疮，水牛背，心界向左下扩大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。腹部饱满，全腹软，无压痛及反跳痛，双下肢凹陷性水肿。

辅助检查：血常规、免疫组化、肿瘤标志物、凝血常规无明显异常。促肾上腺皮质激素（ACTH）94.98 ng/L,血质醇（8-10时）：1018.00 nmol/L。午夜皮质醇（24时）：1045.00nmol/L。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：空腹血糖9.01 mmol/L、餐后2h血糖 18.75 mmol/L，糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）7.1%，提示糖尿病（特殊类型）。甲状腺功能正常：TSH 1.340 mU/L、FT3 3.13 pmol/L、FT4 10.97 pmol/L。性激素结合球蛋白13.56 nmol/L、孕酮1.83 ng/mL、睾酮 1.60 ng/mL、脱氢表雄酮硫酸酯18.730 µmol/L。小剂量地塞米松抑制（LDSST）不被抑制，次晨皮质醇（8-10时）2912.00 nmol/L、ACTH 121.10 ng/L。标准8mg大剂量地塞米松抑制试验（HDSST）基线皮质醇907.3 nmol/L，ACTH 94.98 ng/L，服用地塞米松后皮质醇1330 nmol/L，ACTH 96.32 ng/L，提示ACTH依赖性库欣综合征。精氨酸血管加压素（DDAVP）刺激试验基线PTC1270nmol/ L，刺激后峰值PTC 1709.00 nmol/L。基线ACTH 98.51 ng/ L，峰值ACTH（90min）307.10 ng/L，提示皮质醇和ACTH均有不同程度升高，ACTH峰值为基线值达3倍以上，提示DDAVP刺激试验阳性，结合HDSST结果支持ACTH依赖性库欣综合征诊断。心电图：窦性心动过速，左房大？左室高电压；ST-T改变。心脏彩超提示：双房扩大；左室肥厚；三尖瓣轻度返流伴轻度腓动脉高压。胸部CT提示：左肺上叶及双下肺炎变；心脏增大，心包少量积液；腓动脉主干增粗；双侧胸腔少量积液；脂肪肝；双侧胸部多发肋骨陈旧性骨折。蝶鞍冠矢状位MRI示：垂体体积增大，其内见结节状异常信号影，大小约1.2cm×0.9cm×0.8cm，T1WI呈等信号。诊断：垂体瘤；脑萎缩。见图1。

本例患者表现为库欣综合征典型的“满月脸、水牛背”，向心性肥胖和皮肤紫纹等临床体征，血浆皮质醇显著增加且昼夜节律消失，ACTH升高，地塞米松抑制试验和DDAVP兴奋试验均支持ACTH依赖性库欣综合征诊断。双侧岩下窦采血（BIPSS）提示垂体来源，左侧岩下窦有明显ACTH分泌优势，库欣病诊断明确，结合蝶鞍区影像学（MRI）考虑垂体左侧占位病变。随后于神经外科行经蝶窦垂体瘤摘除术（TSS），术中见直径约3mm肿瘤，位于垂体偏左侧，完整切除，病理证实“垂体促肾上腺激素腺瘤”，免疫组化及特殊染色ACTH(+)，催乳素(+)，GH(-)，LH(±)，TSH(±)，FSH(-)。术后患者无明显不适，血压128mmHg/80mmHg，血钾4.28mmol/L，高皮质醇血症已经明显缓解，复查皮质醇132.3 nmol/L，ACTH 14.22 ng/L，术后3个月复查ACTH 41.57ng/L,PTC 422.5nmol/L。目前血糖、血压控制可，嘱患者加强饮食控制，增加运动，控制体重，治疗后皮质醇水平恢复正常后患者抑郁焦虑量表评分有明显改善，目前仍在进一步随访中。

2　讨论

库欣综合征大部分是垂体来源即库欣病，库欣综合征的鉴别诊断和病因诊断相对复杂，极有挑战性[1,4]。本例患者影像学提示垂体腺瘤和脑萎缩，BIPSS证实垂体来源ACTH依赖性库欣综合征，术后病理结果支持垂体ACTH腺瘤，TSS术后患者症状明显缓解，高ACTH和高皮质醇血症得以纠正进一步证实库欣病诊断。

本例患者反应相对较差，近期记忆力明显下降，智力评分相对低下,蝶鞍区MRI提示存在明显脑萎缩。追问病史，排除可能致脑萎缩的早产、产伤、缺氧缺血性脑病、脑炎、高热惊厥、吸烟，饮酒等危险因素。文献报道[2]，随着库欣综合征患者高皮质醇血症的纠正，其脑萎缩可有不同程度逆转，记忆力也可得到改善，年轻个体的这种可逆转效应相对老年个体更为显著。动物实验也证实，持续注射糖皮质激素可影响海马的结构和功能，而在糖皮质激素恢复正常后，海马的突触结构可基本恢复正常,提示糖皮质激素而非ACTH在库欣综合征患者中的脑萎缩扮演了重要的角色。本例患者脑萎缩程度或神经精神症状可能与皮质醇浓度、波动幅度和病程有密切联系。有研究显示，相较于肾上腺来源和垂体来源的库欣综合征，异位ACTH瘤患者精神症状往往更严重，尽管病程明显短于其他两种病因患者，其中超过50%患者有自杀倾向，提示精神症状严重程度与皮质醇浓度呈正相关[5]。海马区负责记忆与学习，也是人体糖皮质激素受体分布较多的区域，长期的高皮质醇血症可显著影响海马区等边缘系统的结构和功能，因而库欣病患者可表现出不同程度的认知功能或记忆障碍。

高皮质醇血症致脑萎缩的机制尚不十分明确。大脑皮质存在糖皮质激素受体，是糖皮质激素的主要靶器官之一，长期的高皮质血症可影响大脑结构和功能。目前认为高皮质醇血症可通过干扰糖代谢而减少大脑对葡萄糖的摄取利用,还可以导致体内脂肪和蛋白质代谢异常及电解质紊乱。高于生理剂量的皮质醇可导致兴奋型氨基酸的释放及活性增加，抑制长时程增强效应，导致神经营养因子合成减少和减少神经元生成，从而导致脑部结构和功能的改变[6]。其他可能的机制包括：糖皮质激素本身有潴钠排钾作用。库欣病时盐皮质激素的作用显著，使机体总钠量显著增加，血容量扩大，进而导致血压上升及不同程度的水肿[7]。本例患者就诊时血压有一定程度升高，这本身是诱发微出血的直接诱因之一。高皮质醇血症可导致蛋白质分解加速，合成减少，进而导致机体处于负氮平衡状态，长期负氮平衡可引起皮肤菲薄和毛细血管脆性增加。另外，库欣综合征的高皮质醇状态有可能导致血液粘稠度增高，引起的大脑微血栓形成，最终导致脑萎缩。高皮质醇血症诱导血糖升高和胰岛素相对匮乏而进一步导致脂解作用加强，患者皮肤菲薄，血管弹性下降，同样颅内微血管由于脂肪垫的缓冲作用减弱，进而导致容易发生微出血灶，从而影响大脑功能[7，8]。本案例的磁敏感成像（SWI）提示患者脑实质内散在微出血灶。库欣病患者的情绪和认知障碍严重影响其生活质量，经治疗后患者高皮质醇状态解除，其大脑的结构和功能改变会部分恢复，但不完全可逆，我们继续随访患者，前瞻性地研究脑萎缩的状况是否随着高皮质醇血症的解除而恢复，从而为库欣病患者的预后和临床实践提供更多的参考。

图1　A：蝶鞍区MRI冠状位，双侧额顶叶、半卵圆中心、侧脑室旁见结节状、斑片状稍长T1、稍长T2信号影；B：蝶鞍区MRI矢状位；C：蝶鞍区MRI轴位；D：磁敏感成像（SWI）示右侧小脑半球、脑桥及双侧基底节区见点状、结节状低信号影，未见异常血管团影。脑室和脑池不大，中线结构居中，颅骨未见异常。双侧筛窦及乳突可见长T2信号影。脑实质内散在缺血、腔梗灶可能，脑白质脱髓鞘改变。右侧小脑半球、脑桥及双侧基底节区散在小出血灶可能

综上，蝶鞍区影像学和IPSS有助于库欣病的鉴别诊断，磁敏感成像（SWI）有助于脑实质内散在微出血灶的发现。库欣病与脑萎缩之间的存在一定相关性，这一临床现象值得临床医师的重视。库欣病患者认知障碍的机制以及脑功能的改变仍有待进一步研究。

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（责任编辑：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.09.010

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*四川大学华西医院内分泌科垂体瘤及相关疾病诊疗中心（成都 610041）

**四川大学华西医院影像科垂体瘤及相关疾病诊疗中心

***四川大学华西医院神经外科垂体瘤及相关疾病诊疗中心

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2016-06-22）