拉莫三嗪与丙戊酸钠分别联用帕罗西汀治疗难治性抑郁症的临床研究

罗群英　叶虹　刘泳珊　罗丽霞　甘炜坚

（南方医科大学附属南海医院，广东 佛山 528000）

拉莫三嗪与丙戊酸钠分别联用帕罗西汀治疗难治性抑郁症的临床研究

罗群英叶虹刘泳珊罗丽霞甘炜坚

（南方医科大学附属南海医院，广东 佛山 528000）

目的：通过拉莫三嗪与丙戊酸钠分别联用帕罗西汀两种联合用药方案，比较两者治疗难治性抑郁症的疗效和安全性，以期找到更安全高效的治疗方案，提高难治性抑郁症的治疗效果。方法：将100例难治性抑郁症患者随机分为帕罗西汀联合拉莫三嗪组（LTG+PXT）和帕罗西汀联合丙戊酸钠缓释片组（VPA+PXT），两组均持续治疗8周，于入组前和入组后第2，4，6，8周分别采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、副反应量表（TESS）和生活质量综合评定问卷（GQOLI-74）评定临床疗效。结果：治疗第8周末抗抑郁显效率LTG+PXT组为76%，VPA+PXT组为68%（P=0.373），差异无统计学意义；两组有效率分别为92%和88%（P=0.505），亦无统计学差异。两组间评分比较，HAMD评分治疗2，4，6，8周均有显著差异，其中在治疗后4周（P=0.000）和6周（P=0.002）最为显著。HAMA评分治疗2，4，6，8周均有显著差异，其中在治疗后6周（P=0.001）和8周（P=0.001）最为显著。组间比较HAMA和 HAMD的减分值结果显示：两组在治疗第2周末（P=0.000）、第4周末（P=0.000）的HAMD减分值及第2周末（P=0.003）的HAMA减分值上差异具有统计学意义。治疗后LTG+PXT组GQOLI-74总分、躯体健康维度、心理健康维度、社会功能维度均显著高于VPA+PXT组（P＜ 0.01）。结论：帕罗西汀联用拉莫三嗪治疗难治性抑郁症疗效优于帕罗西汀联用丙戊酸钠。

拉莫三嗪；丙戊酸钠；联合用药；帕罗西汀；难治性抑郁症

抑郁症是心境障碍中一种多伴有不同程度焦虑的类型，是高患病率、高致残率及高自杀率的严重精神疾患。其中难治性抑郁症占抑郁症患者的10% ～ 20%[1]。精神病学的药物治疗指南中提出，对分别使用两种作用机制不同的抗抑郁药物，足量、足疗程治疗后，疗效仍不佳的难治性抑郁症可采用的治疗策略有两种，其中一种是抗抑郁药合并心境稳定剂[2]。心境稳定剂是指对狂躁或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用，且不会引起狂躁与抑郁转相，或导致发作变频的药物。

这次研究所选用的属于公认心境稳定剂范畴的抗癫痫药物中，丙戊酸钠（valproate sodi，VPA）的不良反应比锂盐、卡马西平小；在新型心境稳定剂中有抗癫痫作用的药物中，拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）显效快、较安全、剂量小、不良反应少。选用的抗抑郁药物盐酸帕罗西汀（paroxetine，PXT）是近年来临床治疗抑郁症的首选药物，是应用最广泛的选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）类药物之一。

本研究拟首次通过两种联合用药方案（帕罗西汀联合拉莫三嗪，帕罗西汀联合丙戊酸钠），治疗在南海人民医院神经内科就诊的难治性抑郁症患者，并对各阶段的各指标进行对比，观察各方案的疗效、不良反应，从而评价拉莫三嗪与丙戊酸钠作为心境稳定剂在难治性抑郁症治疗中的辅助治疗作用；同时通过汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、HAMD与HAMA的减分率和生活质量综合评定问卷（GQOLI-74）、副反应量表（TESS）的全面综合评定，找出二者中辅助作用更好的心境稳定剂，得出更安全高效的临床联合治疗方案，进一步提高难治性抑郁症的疗效。

1　资料与方法

1.1一般临床资料

入选病例为2015年1月至2016年8月期间于南海人民医院神经内科就诊的难治性抑郁症患者100例。其中男性43例，女性57例，年龄16～ 65岁，平均年龄（43.24± 16.67）岁，本次发作持续时间均≥3个月，所有受试者被告知实验研究目的和性质，并提供书面的知情同意书，所有受试者均自愿参与本项研究。

纳入标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（CCDM-3）中关于抑郁发作的诊断标准；②HAMD得分≥18分；③HAMA得分≥14分；④经过≥2种作用机制不同的抗抑郁药物足剂量、足疗程（每种药物治疗时间≥6周）治疗，且依从性良好而疗效依然不佳者；⑤治疗前停用任何与抗抑郁药有关的药物1周，作为洗净期；⑥患者年龄≥18岁且具有小学以上文化程度。

排除标准：①药物或酒精依赖及滥用者；②最近两周内用过单胺氧化酶抑制剂者；③妊娠或哺乳妇女；④心、肺、肾、肝等严重躯体疾病和脑器质性疾病，白细胞减少及青光眼、前列腺肥大等症状；⑤对本次研究中使用的药物及其赋形剂过敏者；⑥需要使用甲氟喹或圣约翰草、硫利哒嗪、匹莫齐特患者。

剔除标准：①纳入后发现不符合纳入标准的病例；②入选后因受教育程度及文化背景差异无法完成HAMD、HAMA、GQOLI-74患者；③受试者依从性差，影响疗效或安全性判定者；④疗效不佳或无效，出现严重不良反应，患者要求退出。

1.2研究分组与处理

将入选受试者使用抛硬币法随机分为LTG+ PXT组和VPA+PXT组，每组各50例。LTG+PXT组具体实施：帕罗西汀，初始剂量10 mg/d，一周后增至20 mg/d；拉莫三嗪，初始剂量25 mg/d，随后根据病情需要可调整至50 mg/d。VPA+PXT组具体实施：帕罗西汀，初始剂量为10 mg/d，一周后增至 20 mg/d；丙戊酸钠缓释片，初始剂量 0.5 g/d，随后根据病情需要可调整至1 g/d。两组疗程共 8周，治疗期间严密观察病情变化及药物不良反应。参试药品于早餐后顿服，或早晚各一粒。期间失眠的患者可以使用酒石酸吡唑坦 （思诺思）10 mg/晚，临睡前服用外，忌联用其他精神药品。

1.3数据收集

1.3.1两组HAMD和HAMA评分及减分值治疗前及治疗第2，4，6，8周末HAMD、HAMA评定临床疗效，以HAMD、HAMA减分率评定临床疗效减分率。

减分率 =[（基线分－评时分值）/基线分] ×100%。

减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为进步，＜25%为无效。

总有效率=痊愈率 +显著进步率 +进步率。1.3.2药物不良反应治疗前及治疗后第2，4，6，8周进行实验室检查（肝肾功能、血常规、心电图），采用TESS评分，观察药物不良反应的种类和程度，对药物安全性进行评估。

1.3.3GQOLI-74调查治疗前、后进行 GQOLI-74调查，包括躯体功能、心理功能、社会功能、物质生活状态4个维度。

1.4质控方法

由专门的神经内科医生和临床药师负责所有药物的剂量调整，并从药师处获取与药物的疗效、药理、不良反应等有关的全部信息，但不参与临床疗效和安全性评估。由3名经过量表一致性培训的神经内科主治医师采用HAMD、HAMA、GQOLI-74评定临床疗效。由2名主管药师通过TESS与不良反应发生率评定安全性。

1.5数据统计分析

整理数据，使用SPSS 20.0软件包进行统计分析，计量资料以“±s”表示，组间比较采用 t检验，以率表示计数资料，采用χ2检验进行比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1患者一般临床特征

两组患者在年龄、性别、病程、文化程度等方面的比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。详见表1。

表1　患者一般临床特征

2.2总体临床疗效比较

研究过程中，LTG+PXT组和VPA+PXT组均无患者脱落。治疗第8周末两组抗抑郁显效率LTG+PXT组76%，VPA+PXT组68%，经χ2检验，χ2=0.794，P=0.373，差异无统计学意义；两组有效率分别为 92%和 88%，χ2=0.444，P=0.505，亦无统计学差异。详见表2。

2.3两组HAMD和HAMA评分比较

两组治疗前 HAMD（t=0.068，P=0.501）和HAMA（t=0.054，P=0.785）评分组间比较，差异无统计学意义。治疗后两组间评分均明显降低，HAMD评分治疗2，4，6，8周均有显著差异，其中在治疗后4周（P=0.000）和6周（P=0.002）最为显著。HAMA评分治疗2，4，6，8周均有显著差异，其中在治疗后6周（P=0.001）和8周（P= 0.001）最为显著。详见表3。

表2　两组患者治疗8周临床疗效分析

2.4治疗后两组HAMD、HAMA的减分值比较

对两组在治疗前后的不同时期的HAMA和HAMD的减分值进行组间比较，结果显示：两组在治疗后第2周（t=10.571，P=0.000）、第4周（t= 15.645，P=0.000）的HAMD减分值及治疗后2周（t=2.604，P=0.003）的HAMA减分值上差异具有统计学意义 。详见表4。

表3　HAMD和HAMA评分比较

表4　两组HAMD、HAMA的减分值比较

2.5不良反应比较

对两组患者经治疗后出现的不良反应症状进行比较：治疗期间LTG+PXT组主要不良反应表现为恶心 6例（12%）、口干 6例 （12%）、性功能障碍4例（8%）、头痛3例（6%）、视物模糊2例（4%）、眩晕2例（4%），皮疹2例（4%），除1例皮疹较重外，其余症状较轻，对症处理后缓解。VPA+PXT组主要不良反应表现为恶心 6例（12%）、口干5例（10%）、性功能障碍5例（10%）、头痛3例（6%）、视物模糊2例（4%）、眩晕2例（4%）、小便困难1例（2%）。2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.6治疗前后两组GQOLI-74调查

通过对两组患者治疗前后进行GQOLI-74调查比较：治疗前两组GQOLI-74总分及各维度分差异均无统计学意义（P＞0.05）。经8周治疗后，两组GQOLI-74总分、躯体健康维度、心理健康维度、社会功能维度均较治疗前分值显著增加（P＜0.01）；组间比较，治疗后LTG+PXT组GQOLI总分、躯体健康维度、心理健康维度、社会功能维度均显著高于VPA+PXT组（P＜0.01）。见表5。

表5　两组治疗前后GQOLI-74评分比较

3　讨论

抑郁症作为一种可治性疾病，临床上仍有约1/3的患者经过足剂量、足疗程的2种以上抗抑郁药治疗而无明显疗效，因此难治性抑郁症是精神科颇为棘手的问题。SSRIs类抗抑郁药的基本作用是提高神经突触间隙的5-HT水平，而5-HT水平增高使突触前后5-HT受体普遍兴奋，通常认为跟SSRIs类药的副反应有关，如激动、紧张、失眠及性功能障碍等。有研究表明联合属于心境稳定剂范畴的抗癫痫药物治疗抑郁症会收到一定的效果，能调节患者心理紧张和焦虑抑郁状态，改善睡眠质量，可较好地改善患者心境，提高疗效，减少不良反应[3-5]。

丙戊酸钠能系统地提高脑内γ-氨基丁酸（GABA）的传递作用，还可增加海马、脑干去甲肾上腺素和纹状体-边缘系统5-HT的水平，通过多种机制调节神经兴奋和抑制的平衡是其明显优势，是其广谱抗癫痫作用和治疗多种神经疾病的基础。同时可提高突触间γ-GABA的水平，具有抑制双相情感障碍抑郁相和躁狂相频繁转换的作用，已被作为心境稳定剂广泛使用。高红锐等[6]报道丙戊酸钠既能调节患者的心理紧张和抑郁焦虑状态，又能改善睡眠状态，可以较好地改善患者的心境。杨扬等[7]报道丙戊酸钠作为心境稳定剂与抗抑郁剂氟西汀联合使用，患者焦虑、抑郁状态均有明显改善，且起效快。

拉莫三嗪是我国《双相障碍防治指南》所推荐的新型心境稳定剂[8]。拉莫三嗪是一种苯三嗪的衍生物，通过抑制神经突触前膜的钠离子和钙离子通道，稳定细胞膜，从而抑制中枢谷氨酸的释放来治疗抑郁症状，稳定患者情绪状态，抑制抑郁及躁狂发作。汪作为等[9]报道该药作为心境稳定剂治疗双相抑郁有一定疗效，狂躁和抑郁症状均得到改善。国外关于拉莫三嗪治疗双相抑郁的急性期研究[10]多为6到10周观察，发现拉莫三嗪可显著改善情绪。同时赵金龙[11]和Geddes JR等[12]的研究资料显示，使用拉莫三嗪治疗双相抑郁症，出现的不良反应症状较少且轻，符合患者的总体利益。

研究过程中，两组患者治疗至第8周末抗抑郁显效率及有效率比较差异无统计学意义，两种联合用药方案对于难治性抑郁症的治疗都是有效的。两组治疗后HAMD、HAMA评分2周即有显著下降，LTG+PXT组评分下降较VPA+PXT组更快，以后每周也均有下降。说明帕罗西汀联合拉莫三嗪改善抑郁症状比帕罗西汀联合丙戊酸钠疗效更好，且缩短帕罗西汀起效时间，值得注意的是HAMD总分变化、总减分率和起效指标的组间差异均有统计学意义，LTG+PXT组减分更明显，起效率更高，提示帕罗西汀联合拉莫三嗪对抑郁的缓解优于帕罗西汀联合丙戊酸钠组。LTG+PXT治疗的患者的生活质量综合水平比VPA+PXT治疗的患者要高，更具有应用价值。LTG+PXT组所致皮疹多为轻微皮疹，抗过敏治疗有效或自行消退。两组在实验室检查（血常规、肝功能、肾功能、心电图）、体质量等项目治疗前后无异常，其安全性得到证实。

综上所述，本研究证实帕罗西汀联合拉莫三嗪治疗难治性抑郁症有肯定疗效和较好的安全性，并且较帕罗西汀联合丙戊酸钠起效快。本研究不足之处为样本量小，观察时间短。延长观察时间，可得到更准确的研究数据。

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Clinical Study on Curative Effect of Paroxetine Combined with Lamotrigine or Valproate on Refractory Depression

Luo Qunying，Ye Hong，Liu Yongshan，Luo Lixia，Gan Weijian（Nanhai Hospital Affiliated to South Medical University，Guangdong Foshan 528000，China）

Objective：To compare the efficacies and safeties of lamotrigine and valproate，combined with paroxetine respectively，in the treatment of refractory depression so as to find a safer and more effective protocol and improve the curative effect on the disease.Methods：A total of 100 patients with refractory depression were randomly divided into LTG+PXT and VPA+PXT groups，and treated for 8 weeks.The clinical effects were evaluated before treatment and at weeks 2，4，6 and 8 after administration by HAMD，HAMA，TESS and GQOLI-74. Results：The significantly effective rates at the end of week 8 after treatment in LTG+PXT and VPA+PXT groups were 76%and 68%（P=0.373），while the effective rates were 92%and 88%（P=0.505），respectively，which showed no significant differences.The HAMD scores of the two groups showed significant difference at weeks 2，4，6 and 8，and showed the most significant difference at weeks 4（P=0.000）and 6（P=0.002）after treatment.The HAMA scores of the two groups showed significant difference at weeks 2，4，6 and 8，and showed the most significant difference at weeks 6（P=0.001）and 8（P=0.001）after treatment.The HAMD minus scores at weeks 2（P= 0.000）and 4（P=0.000）as well as the HAMA minus scores at week 2（P=0.003）after treatment showed significant difference in the two groups.The total score of GQOLI-74，physical health，mental health and social function in LTG+PXT group were significantly higher than those in VPA+PXT group（P＜ 0.01）.Conclusion：Lamotrigine combined with paroxetine is more effective than Paroxetine combined with sodium valproate in the treatment of refractory depression.

Lamotrigine；Valproate；Combined Adminstration；Paroxetine；Refractory Depression

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.12.002

罗群英，女，副主任药师。研究方向：医院药学。通讯作者E-mail：luoqunying1981@21cn.com

（2016-08-11）