甲状腺髓样癌18例临床病理分析

廖谦和，安慧敏

(1.沭阳人民医院 病理科，江苏 沭阳223600；2.温州医科大学附属第三医院 病理科，浙江 温州325200)



*通讯作者

甲状腺髓样癌18例临床病理分析

廖谦和1*，安慧敏2

(1.沭阳人民医院 病理科，江苏 沭阳223600；2.温州医科大学附属第三医院 病理科，浙江 温州325200)

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是来自于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)的一种恶性肿瘤，又称C细胞癌，属APUD系统肿瘤。MTC是甲状腺较为少见的一种癌型，其发病、诊断和治疗都独具特点[1]。本文现报道18例MTC，结合文献复习并探讨其临床病理特征、诊断、鉴别诊断与治疗，以提高对该肿瘤的认识，避免误诊。

1 资料与方法

1.1 材料 收集温州医科大学附属第三医院和沭阳人民医院2010年1月至2015年6月共收治甲状腺癌580例，经手术切除后病理诊断确诊的MTC18例，并收集相应的临床病理资料。本组18例MTC约占同期甲状腺癌580例的3.1%，其中男性5例，女性13例(男∶女:1∶2.6)，发病年龄31-69岁，平均和中位年龄分别为40.5岁和52岁。临床表现均因颈前甲状腺肿块就诊，有肿块逐渐增大史88.9%(16/18)，2例有吞咽疼痛和不适，1例伴有声嘶；4例在颈部两侧可触及肿大的淋巴结。病程2个月-3年，平均4.5个月，所有病例均无甲状腺功能异常表现。8例作甲状腺同位素碘扫描，均报告为甲状腺冷结节。3例术前测定血清降钙素水平均增高。术前临床均诊断甲状腺肿块，未能确定良、恶性。患者均接受外科手术切除治疗，患侧甲状腺腺叶+峡部全切除+颈淋巴结及同侧中央区清扫术10例，占55.6%；患侧甲状腺腺叶全切除+颈淋巴结及同侧中央区清扫术4例，22.2%；患侧甲状腺腺叶部分切除4例，占22.2%(这4例患者术后不愿接受再手术治疗，属于不规范治疗)。18例中15例获得随访资料，随访时间3-36个月，平均15个月，死亡1例，于术后30个月发生肺转移，术后颈部复发3例(均为单侧腺叶切除者)，经再手术治疗，余均生存。

1.2 方法 18例中12例经快速冷冻病理检查，6例经常规病理检查。12例手术中送快速冷冻病理切片，取材2块，采用德国Leica 1950型恒冷切片机，-20℃以下切片，厚4-5微米，进行HE染色。冷冻切片剩余标本经4%中性甲醛液固定，常规石蜡包埋，HE染色，光镜观察。全部病例进行免疫组化标记，采用EnVision二步法，所用一抗有降钙素(CT)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、嗜铬素A(CgA)、突触素(Syn)、癌胚抗原(CEA)、甲状腺球蛋白(TG)、上皮膜抗原(EMA)、细胞角蛋白(CK)，试剂购自上海长岛生物技术有限公司。

1.3 病理检查 本组18例中，常规病理检查6例，术中快速病理检查12例。眼观：肿瘤呈单个结节状，界限清楚，无包膜或有部分包膜。肿瘤最大径1.0-6.5 cm，以2.0-4.0 cm多见，占55.6%(10/18)。切面实性，灰白、灰红或灰黄色。组织学形态：肿瘤细胞排列的形态多样，可呈实性片块状、实性细胞巢、束状，或绕血管呈窦隙状、漩涡状(图1)。肿瘤细胞亦形态多样，呈圆形、多角形或梭形，肿瘤可由单一种细胞组成，也可由上述多种细胞混合而成(图2)。间质中可见多少不等的淀粉样物质沉着，淀粉样物质的形成认为是与降钙素的分泌有关，其是MTC的一大特征。少数病例中可见钙化灶和砂粒体(图3)。同侧颈淋巴结转移9例(50.0%)，中央区淋巴结转移4例(22.2%)。

1.4 免疫表型 肿瘤细胞：18例CT均呈弥漫强阳性(100%，18/18)(图4),18例NSE阳性(100%，18/18),18例CgA阳性(100%，18/18),16例Syn阳性(88.9%，16/18),12例CEA阳性(66.7%，12/18)，11例EMA阳性(61.1%，11/18)，12例CK阳性(66.7%，12/18)，2例TG阳性(11.1%，2/18)。

1.5 病理诊断 18例MTC中常规诊断6例，12例送术中快速病理切片，术中病理诊断MTC 6例，考虑为MTC、待石蜡诊断 2例，诊断为非典型腺瘤1例，诊断为甲状腺癌、但不能肯定类型3例，12例术后最后病理诊断均为MTC。

图1 MTC呈实性片状或巢状，间质内有淀粉样物质沉着 HE×100 图2 MTC的癌细胞呈梭形或多角形，比较一致HE×200

图3 MTC的间质内可见砂粒体 HE×100 图4 癌细胞CT强阳性 EnVision法×200

2 讨论

MTC约占甲状腺癌的5-9%[2]，但各家检出率的报道不一，本组为3.1%。临床上将MTC分为散发型和遗传型型，散发型多见，约占80-90%，国内主要以散发型为主，患者以中、老年女性居多，病变以单发结节多见。遗传型较少，约占10-20%，发病年龄常提早10-20岁，病变以双侧结节多见，易复发。遗传型具有家族史，患者发病主要集中在母系第一代子女中，部分病人表现为多发性内分泌肿瘤，如伴肾上腺嗜铬细胞瘤和甲状旁腺腺瘤。研究证明RET基因突变是MTC发病的主要分子病因学基础，RET原癌基因突变后增强RET的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导细胞过度增生以至癌变，约95%的遗传型MTC和70%的散发型MTC是由RET基因突变引起[1]。我国遗传型患者比较少见，本组病例均无家族史及其它神经内分泌肿瘤的证据。

本组病例均以颈部肿块就诊，临床症状缺乏特异性，术前均未能获临床及影像学诊断。MTC患者可因肿瘤细胞分泌ACTH、5-HT、P物质和前列腺素等，可合并Cushing综合症或类癌综合症，临床可出现内分泌功能紊乱的症状，较常见的如类癌综合症或顽固性腹泻，报道中1/3的MTC患者可伴发严重慢性腹泻，血清学检查血降钙素水平明显增高或血钙低于正常。降钙素是由甲状腺滤泡旁细胞合成及分泌，是MTC较敏感特异的肿瘤标志物，在未经刺激的情况下，血清降钙素>100 pg/ml，则提示可能存在MTC[3]。对明确为甲状腺肿块的患者应提倡进行常规检查血清降钙素水平和CEA，如有升高基本可以诊断为MTC。本组仅3例患者术前做血清降钙素检查者，血降钙素水平均增高，但临床均未能诊断，可能是对本病认识不足有关。这需要增强对本病的认识，注重询问患者有无腹泻和检查血清降钙素等与甲状腺肿块的关系，提高诊断水平。MTC确诊主要依靠病理学检查，典型MTC的组织学诊断并不困难，主要依据MTC细胞形态比较一致，间质有多少不等的淀粉样物质，免疫组化染色显示神经内分泌肿瘤的标记物，在MTC中降钙素几乎都呈阳性表达。组织化学刚果红染色可检测淀粉样物质阳性，因本组均为近年病例，未作刚果红染色。

MTC因形态学具有多样性，对其病变特点不熟悉，易误诊为甲状腺的其它良、恶性病变。其鉴别诊断主要包括：(1)非典型性腺瘤：腺瘤内细胞丰富，部分为梭形，不形成滤泡，可见核分裂及细胞核的异型性，但无包膜或血管浸润。因本组中12例为冷冻病理检查，冷冻切片下肿瘤间质淀粉样物质的染色不清晰或不显色，易被误诊为腺瘤，而MTC低倍镜下呈巢团状分布，间质相对丰富、多无完整包膜等与非典型性腺瘤不同。(2)玻璃样变小梁腺瘤：是一种特殊类型的滤泡腺瘤，瘤细胞呈明显的小梁状排列和玻璃样变性，易与MTC混淆(特别是在术中快速病理诊断时)，低倍镜下前者常境界清楚，有包膜，免疫组化TG阳性，CT阴性，而MTC常无包膜，免疫组化CT阳性，TG阴性可资鉴别。(3)甲状腺未分化癌：占甲状腺癌的5%-10%，高度恶性，镜下癌细胞分化不良，核分裂多见，单核或多核瘤巨细胞多见，间质中可出现透明变性的纤维束，易与MTC的间质内淀粉样物质相混淆，但未分化癌细胞常呈弥漫分布很象分化差的肉瘤，癌中可以找到分化较好的甲状腺滤泡癌或乳头状癌成分，而MTC常呈巢团状分布，一般不出现甲状腺癌的成分。(4)甲状腺乳头状癌：MTC极少见情况下可出现乳头状为主的变异类型，尤其在冰冻病理诊断下易与甲状腺乳头状癌混淆，甲状腺乳头状癌的细胞核具有毛玻璃样核、核沟和核重叠排列的特点，同时可有砂粒体样钙化，但间质无淀粉样物质。

MTC的治疗主要以外科手术切除为主，肿瘤组织完全切除是根治的前提，多数学者提倡行甲状腺全切除术[4]。对单发的肿瘤、瘤体直径<10 mm、未浸润甲状腺被膜、无颈部淋巴结及远处转移者，可考虑行患侧腺叶及峡部切除[5]。因MTC易发生颈部和前上纵膈淋巴结的转移，以往一旦诊断为MTC，一概行患侧功能性颈清扫术，随着临床对MTC的认识，目前采用对颈淋巴结阳性患者行患侧颈淋巴结清扫术或选择性上纵膈淋巴清扫术[6]。本组治疗主要采取患侧甲状腺腺叶全切除+峡部+颈淋巴结及同侧中央区淋巴结切除，仅4例患者行甲状腺腺叶部分切除，术后患者不愿接受再次手术，是属于不规范治疗的病例，其中颈部复发3例，可能与不规范治疗有关。

MTC的预后介于分化型甲状腺癌与未分化型癌之间，5年生存率约为60%-75%，而早期诊断、规范处理的MTC的生存率可达90%。影响患者预后的因素主要与患者年龄、肿瘤分级、浸润范围和转移等有关。术后定期随访复查血清降钙素和CEA水平，对了解患者有无肿瘤复发和转移具有重要的意义。

[1]黄东航，李华水，张爱龙，等.甲状腺髓样癌的临床病理特征及治疗[J].中华内分泌外科杂志,2013,7(4):275.

[2]Koutelidakis I,Kapoulas S,Papaziogas V,et al.Surgical management of medullary thyroid cancer[J].Hellenic J Surg,2015,87(1):58.

[3]胡淑阳，吴艺捷.甲状腺癌肿瘤标志物研究进展[J].现代实用医学,2009,21(1):83.

[4]Elisei R,Romei C,Renzini G,et al.The timing of total thyroidectomy in RET gene mutation carriers could be personalized and safely planned on the basis of serum calcitonin:18 years experience at one single center[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(2):426.

[5]邢 进，郭 京.甲状腺髓样癌的外科治疗进展[J].大连医科大学学报,2015,37(1):93.

[6]Favia G,Iacobone M.Medullary thyroid carcinoma:state of the art[J].G Chir,2005,26(3):405.

1007-4287(2016)11-1913-03

2016-02-20)