胆囊癌与胆管癌中药组方规律关联规则与疗效分析

李佳丽，朱　慧，牛静秀，邴　琳，蔡玉梅，崔　宇，张文华，尹晓东，应简子，庞　雁

论著

胆囊癌与胆管癌中药组方规律关联规则与疗效分析

李佳丽1，2，朱慧1，2，牛静秀1，2，邴琳1，2，蔡玉梅1，崔宇1，张文华1，尹晓东1，应简子1，庞雁1，2

目的：分析中药治疗胆囊癌和胆管癌的组方规律，探讨中医药的疗效。方法：收集我院肿瘤中药处方数据库中2011年1月—2014年12月胆囊癌与胆管癌典型中药处方153首，29例病人，运用关联规则Apriori算法，取最小支持度为0.3，最小置信度为0.5开展研究，分析方剂配伍规律及药物之间的关联规则。选取同期接受支持治疗的88例患者作为对照，进行疗效评价。结果：在所使用的151种中药中，高频药物分别为黄芪、白花蛇舌草、白术；常用五类治法治则所代表药对分别为“党参-茯苓-白术”、“茯苓-远志-白术”“熟地-白术-黄芪”、“白花蛇舌草-黄芪-白术”和“半枝莲、白花蛇舌草”；处方与非处方组生活质量改善率分别为75.86%和40.43%，具有统计学差异（P=0.00），生存率分别为82.8%和67.0%，但未显示出统计学差异（P=1.02）。结论：治疗晚期胆囊癌与胆管癌的中药处方以补益为主,可以改善生活质量。

胆囊癌；胆管癌；处方规律；辨证论治

中医药在降低胆囊癌与胆管癌的发生率及死亡率中起到了重要的作用[1-2]。因个体差异较大，且随着疾病发展同一患者的证候也会随之变化，证候表现变化多端，辨证论治受人为经验因素影响，难以形成公认的辨证诊疗规范。数据挖掘技术是指从大量的、随机的、模糊的数据中提取出具有相关性而非因果性信息的过程，被越来越多地应用在现代医学研究领域[3]。Apriori算法是挖掘产生布尔关联规则所需频繁项集的基本算法，也是最著名的关联规则挖掘算法之一[4-5]。本研究旨在运用数据挖掘技术，将我院肿瘤治疗中心中药数据库中2011年1月—2014年12月的临床典型处方用药记录，进行Apriori算法分析药物关联规则，期望能总结出用于胆囊癌与胆管癌中药方剂治疗的应用规律。

1　资料与方法

1.1肿瘤中药处方数据库中药处方数据库（DBMS-CHM1.0）是本课题组通过Microsoft Access 2010自行建立的用于中医药治疗恶性肿瘤规律组方与疗效评价的研究病例数据库，可与医院现有电子病历管理系统（EMR）、实验室信息管理系统（LIS）、医学影像存档系统（PACS）及肿瘤病理数据库、随访数据库等院内多元化信息对接，实现患者数据采集。通过数据导入的形式，将肿瘤患者基本信息、病史、治疗经过、检验结果、预后及死亡等医疗数据相结合，经过数据筛选，数据查重，数据剔除等一系列的预处理，导入SPSS 22.0，weka 3.6.12等软件进行统计学分析，以实现肿瘤临床研究数据挖掘的功能。收录20 889例肿瘤病例，涉及60个肿瘤单病种，约41万味单味中药记录。

1.2入组条件 （1）2011年1月1日—2014年12月31日晚期胆管癌与胆管癌。（2）晚期定义：不可手术或术后转移复发。（3）背景治疗：入组前1个月未接受放化疗，伴有黄疸的病人因进食困难而不给予口服中药治疗，或经减黄引流可以进食者可给予中药治疗。（4）具有完整的电子病历，试验组要求具有完整电子处方病历。（5）具有完整的入组前卡氏评分及入组后随访记录，治疗前后KPS提高10分以上作为KPS提高的标准。（6）为比较中药组的生存质量改善情况，选择同期未服用中药接受支持治疗的患者作为对照组。（7）随访时间从入组后截止至2015年6月30日。

1.3数据筛选

1.3.1时间限定筛选DBMS-CHM1.0中“入院日期”字段2011年1月1日—2014年12月31日数据。

1.3.2病种限定筛选“出院诊断”字段为“包含”“胆囊癌”（C24.001）与“胆管癌”（C23.051）。遵照试验设计入组条件进行数据审核与处理：（1）筛选“手术日期”字段“非空”且“疾病诊断”字段包含“复发”或“肿瘤负荷”字段“大于0”（0=无肿瘤负荷；1=原发性负荷；2=近端转移；3=远端转移），即为术后复发型晚期病例。（2）筛选“手术日期”字段为“空”且疾病诊断”字段包含“晚期”或“肿瘤负荷”字段“大于0”，即为不可手术型晚期病例。

1.3.3数据剔除限定“联合治疗”字段入组前1个月内未接受手术、放疗、化疗者。剔除混入的中成药类错误源数据。

1.3.4规范命名药物名称、性味归经、功效分类、方剂药物规范化处理，参照《中国药典2010第一部》,系统严格遵守以下原则进行矫正。（1）系统自动去除药物炮制方法，如“醋炒柴胡”和“柴胡”统一更名为“柴胡”。（2）系统自动去除命名中的产地描述，如“南沙参”、“北沙参”，统一更名为“沙参”。（3）系统严格按照药典收录的药物进行更名，如“藿香”规范为“广藿香”，“麦门冬”规范为“麦冬”。（4）药典暂未收录药物，均使用统一名称，以保证数据整齐。如“梨清膏”“莱阳梨膏”“雪梨清膏”等统一规范为“梨”。

1.4统计学方法

1.4.1频次统计分析将筛选出的处方数据导入SPSS 22.0“描述统计”选项中的“频率”将治疗单病种方剂中每味药的出现频次进行统计，并将结果导出。

1.4.2组方规律分析将筛选出的处方数据导入Weka 3.6.12数据挖掘软件进行Apriori算法药物关联规则分析。经过预实验，取最小支持度(minimum support)0.3，最小置信度(minimum confidence)大于0.5条件下开展研究，按药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序。

1.4.3疗效评价分析应用SPSS22.0统计学软件进行数据处理。计量数据为t检验；计数数据为卡方检验；组间计量资料采用方差分析使用Kaplan-Meier法估算生存期曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床资料本研究涉及29例，男16例，女13例；平均年龄（68.48±9.67）岁。其中胆管癌17例，胆囊癌12例。既往手术11例，未手术18例。见表1。

2.2处方本共纳入处方153首，用药151种，应用中药3458味次。

表1　患者一般情况（n,±s）

表1　患者一般情况（n,±s）

P值总人数死亡人数年龄(岁)范围均值性别处方组29 5非处方组88 29 0.668 53～85 68.48±9.67 55～84 66.41±8.70 0.392男女16 13 45 43部位胆囊胆管背景治疗手术非手术当前治疗中药治疗支持治疗0.172 12 17 46 42 0.549 11 18 36 52 29 0 0 88

最常用的3味药依次是黄芪、白花蛇舌草、白术。频数大于40%的16味药有黄芪、白花蛇舌草、白术、木香、甘草、远志、鸡内金、砂仁、五味子、厚朴、党参、白芍、女贞子、炒麦芽、夏枯草、茯苓，其中补益气血和清热化湿是治疗胆囊癌与胆管癌最常用的两类药物，使用率分别为37.50%（6/16）和18.75%（3/16），代表药物为黄芪和砂仁。药物归经分布以脾经最为多见，使用率占研究用药的42%（11/16）。见表2。

表2　治疗胆囊癌与胆管癌的处方中常用药物情况（%）

2.3关联规则结果

2.3.1药物关联规则按照药物组合置信度由高到低排序，置信度最高的5个药对是炒谷芽-木香-炒麦芽、白术-炒谷芽-炒麦芽、炒麦芽-茯苓-白术、炒谷芽-黄芪-炒麦芽、女贞子-炙甘草-五味子，置信度0.8以上的药物组合共计71个关联药对。前20位见表3。

表3　药物关联情况（前20位）

2.3.2药对分类将胆囊癌与胆管癌临床分型分为气滞血瘀型、湿热蕴结型和脾虚湿阻型，加之所选患者均为晚期，临床多见于气血两虚或肝脾不和[6]，因此将关联规则结果中，置信度大于0.80的71个药对进行分类分析。补益类药物占48.70%，消食类药物占20.21%，其代表药对分别为白术-党参-黄芪，炒麦芽-炒谷芽-木香（表4）。

2.3.3药对归经按照药物单药归经分布，将药对归经进行分析，同归脾肺经药物为44，占所研究药对的61.97%（44/71）；同归心脾经药对为27，占所研究药对的38.03%（27/71）；同归心肺经的药对为25，占所研究药对的35.21%（25/71）。见表5。

2.3.4药对治法按照健脾和胃、补气调中，补中益气、宁心安神，滋养肝肾、补气养血，扶正祛邪、标本兼治和活血化瘀、清热解毒5种治法治则，将71个药对进行分类分析，频数及所占比例分别为42（59.15%）、10（14.08%）、8（11.27%）、8（11.27%）和3（4.22%）。其中健脾和胃、补气调中类以党参-茯苓-白术为代表，补中益气、宁心安神类以茯苓-远志-白术为代表，滋养肝肾、补气养血类以为熟地-白术-黄芪为代表，扶正祛邪、标本兼治以白花蛇舌草-黄芪-白术为代表，活血化瘀、清热解毒以半枝莲加白花蛇舌草为代表（表6）。

表4　药物关联药对功效作用分布

表5　药物关联药对归经分布

表6　药物关联药对治法治则分析举例

2.4生活质量疗效评价中药治疗扶正组29例，其KPS改善阳性率为75.86%。非中药治疗组88例，KPS改善阳性率为40.43%（χ2=9.06，P=0.00）。

2.5生存期疗效评价117例处方组与非处方组总生存率分别为82.8%和67.0%，χ2=2.679，P=1.02（图1）。

图1　处方组与非处方组生存曲线比较

3　讨论

经典的关联规则数据挖掘算法Apriori算法越来越广泛地被医学领域所应用[5,8]。通过关联规则对数据进行分析和挖掘，可以更大限度地利用医疗数据，并且通过对数据间相关性的分析，为临床诊疗提供具有说服力的参考依据，符合循证医学体系的要求[9]。为了分析和挖掘中药方剂治疗胆囊癌与胆管癌的用药规律，本研究将我院肿瘤治疗中心中药处方数据库中的治疗胆囊癌与胆管癌的完整处方用药记录进行Apriori算法关联规则分析，最小支持度设定为0.3，表明所研究单药均在研究处方中出现30%以上。最小置信度设定为0.5，表明所研究关联药对A→B间，使用A后连带使用B的最小概率控制在50%以上，整体关联结果取置信度大于0.8的71个药对进行归类与分析。

中医认为，肝胆瘀滞，湿热蕴结为胆囊癌与胆管癌的主要病机，涉及肝、胆、脾胃，尤以肝胆为主，疏肝利胆、清热通腑为其主要治则[10-11]。但患者长期患病气血耗伤，易出现气血虚亏，严重者可出现正虚邪陷，故临床常加用补虚益气等药物[12]。本文对处方中高频次药物研究结果表明，黄芪是出现频次最高的单味中药，其味甘，性微温，归脾肺经，主治表虚自汗，脾虚泄泻，阳虚血脱及水肿血痹、痈疽疮毒等症。白花蛇舌草是出现频次第二的单味中药，其味苦甘，性寒，归胃大肠小肠经。用于疮疡肿毒，咽喉肿痛，肠痈腹痛，热淋等症。按照药物使用频次统计，用药率占全部处方用药40%以上的药物，总计16味，将其进行分类划分：其中37.50%为补益类、18.75为化湿类、12.50%为清热类。

按照肿瘤的中医治疗原则，可分为扶正和祛邪两大类[13]。以扶正固本为主要理法，辅以不同种类的药物，其治法方药大致可分为健脾和胃、补气调中，补中益气、宁心安神和滋养肝肾、补气养血三类。祛邪类又分为扶正祛邪、标本兼治和活血化瘀、清热解毒两个类别[14-15]。因此将关联性分析结果中，药对结果中置信度大于0.80的71个药对。扶正与祛邪的药对比为52∶19（73.24%∶26.76%）。扶正类中补益药联合归脾胃经药物，以健脾和胃，理气调中最为常见，占全部药对中的59.15%。脾为后天之本，脾为气血生化之源，晚期肿瘤患者，补益脾气显得尤为多见。代表药对“党参-茯苓-白术”为《太平惠民和剂局方》中《四君子汤》、《参苓白术散》的重要组成部分。书中卷3载：主治“脾胃虚弱，饮食不进，多困少力，中满痞噎，心悸气喘，呕吐泄泻及伤寒咳噫。”代表药对“茯苓-远志-白术”为补中益气宁心安神的代表，出自南宋严用和所著《严氏济生方》中的《归脾汤》[16]。汪昂《医方集解·补养之剂》中有解：“此手少阴、足太阴药也。血不归脾则妄行，参、术、黄芪、甘草之甘温，所以补脾；茯神、远志、枣仁、龙眼之甘温酸苦，所以补心，心者，脾之母也。当归滋阴而养血，木香行气而舒脾，既以行血中之滞，又以助参、芪而补气。气壮则能摄血，血自归经，而诸症悉除矣。”以益气补血，健脾养心为主。方中白术、甘草甘温之品补脾益气以生血，使气旺而血生；当归、龙眼肉甘温补血养心；茯苓、酸枣仁、远志宁心安神；木香辛香而散，理气醒脾，与大量益气健脾药配伍，复中焦运化之功，又能防大量益气补血药滋腻碍胃，使补而不滞，滋而不腻；用法中姜、枣调和脾胃，以资化源。药对“熟地-白术-黄芪”为滋养肝肾、补气养血的代表，是《内补黄芪汤》[7]中的重要组成成分。熟地为滋阴补血、益精填髓之要药，是临床重要用的滋补药物之一[17-18]。药对中“白花蛇舌草-黄芪-白术”是扶正祛邪、标本兼治的代表。疾病发展的过程正是正气与邪气相争的过程，邪胜于正则病进，正胜于则病退[14]。晚期肿瘤的患者往往正虚邪实，通过扶正与祛邪并举，配合整体治疗方案在不同阶段有所侧重，正虚较急重者，应以扶正为主，兼顾祛邪；邪实较急重者，则以祛邪为主，兼顾扶正。以求达到扶正不留邪，祛邪不伤正为原则[14,19]。然而，仅以祛邪法单药相配的药对在临床中应用也较为广泛，但在本研究中仅出现3对，占整体的4.22%（3/71），其代表药对为“白花蛇舌草-半枝莲”，这与本文选定的研究病例为晚期胆囊癌与胆管癌有直接必然关系。然而，由于本研究病例数过少，数据挖掘结果回顾性提示了入组的153首完整处方的用药规律，因此所得结论仅有提示作用，如作为指导临床用药的标准需扩大病例数，进行明确分组，考虑多因素影响，通过COX回归分析在前瞻性试验中获得进一步临床验证。肿瘤的综合治疗是指根据患者的机体情况、肿瘤的病理类型、病理分期以及发展趋势，有计划、合理地通过手术、放射、化疗、中药、支持及其他治疗手段，以提高患者生活质量、延长生存期为目的的现代诊疗思路[20-21]。通过回顾性分析处方组和非处方组入组前后的生活质量改善率，处方组KPS改善阳性率为75.86%,非处方组为40.43%,具有显著性统计学差异，服用中药患者生活质量改善明显优于对照组。本研究亦显示,处方组生存率与非处方组比较，分别为82.8%和67.0%，虽然已显示出较大的OS差异，但未显示出统计学差异(χ2=2.679，P=1.02)，我们将持续进行病例积累，完善此项研究。

本文研究中的中药处方是我院多位肿瘤中医专家几代人几十年经验的积累，对其进行配伍分析，发掘其治疗思想，可获得传统统计方法研究未获得的新知识及信息，为这类处方的深入挖掘和方剂组合规律的探寻提供了新的思路。当然，应用关联规则研究得出的方剂组成规则等还需进一步临床疗效的具体验证，数据挖掘方法也有其局限性，需结合中医药理论与实践进行综合分析及评价。

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（收稿：2015-12-06修回：2016-02-18）

（责任编辑林洪生屈振亮）

Analysis of the Prescriptions of Traditional Chinese Medicine for Gallbladder and Bile Duct Cancers

LI Jia-li，ZHU Hui，NIU Jing-xiu,et al.Department of Oncology,Tianjin Union Medicine Center,Tianjin（300121）,China

ObjectiveTo analyze the prescriptions of traditional Chinese medicine for gallbladder and bile-duct cancers.MethodsWe analyzed 153 prescriptions of traditional Chinese medicine that were used in 29 cases of gallbladder and bile duct cancers from January 2011 to December 2014.Apriori algorithm was per⁃formed with 0.3 of minimum support and 0.5 of minimum confidence.Formula compatibility of prescriptions and association rules between drugs were analyzed.Patients receiving supportive care in the same period were recruit⁃ed in a control group.ResultsAstragalus,Hedyotis diffusa and Rhizoma Atractylodis were the most frequent⁃ly used drugs out of 151 traditional Chinese medicines involved.Five methods and principles of traditional Chi⁃nese medicine were used and were represented by the drugs of(1)Codonopsis,Poriaplus Rhizoma Atractylodis, (2)Poria,Polygala plus Rhizoma Atractylodis，(3)Rehmannia,Rhizoma Atractylodispius astragalus，(4)Hedyotis diffusa,Astragalus plus Rhizoma Atractylodis and(5)Scutellaria Barbataplus Hedyotis diffusa.The rates of im⁃proved life quality were 75.86%and 40.43%in the study group and the control group,respectively,and the dif⁃ference was statistically significant(P=0.00).Survival rates were 82.8%and 67.0%in the study group and the control group,and the difference was not significant(P=1.02).ConclusionThe principle of traditional Chi⁃nese medicine for patients with advanced cancers of gallbladder and bile duct is mainly for nourishing.In addi⁃tion,traditional Chinese medicine improves the life quality of the patients.

Cancer of gallbladder;cancer of bile duct;association rules;traditional chinese medicine

R735.8

A

1007-6948(2016)02-0107-06

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.02.001

天津市科技计划项目（2015069）

1.天津市人民医院肿瘤科（天津 300121）

2.天津市中西医结合肿瘤研究所（天津 300121）

庞雁，E-mail:pangyancn@126.com