全面性癫痫伴热性惊厥附加综合征六家系的临床和遗传学分析

郑春玲 黄圣明(通讯作者) 黄希顺

1)河南漯河市中心医院神经内科 漯河 462000 2)郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052



全面性癫痫伴热性惊厥附加综合征六家系的临床和遗传学分析

郑春玲1)黄圣明1，2)(通讯作者) 黄希顺2)

1)河南漯河市中心医院神经内科 漯河 462000 2)郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052

目的 探讨全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)的临床特点。方法 收集我们收治的6个GEFS+家系资料，详细调查及建立家系图谱，并对患者及家系成员的临床症状和体征进行总结分析。对各个家系的临床发作和癫综合征进行分类。结果 6个家系共106名家系成员接受调查，结果发现受累患者41例，符合GEFS+临床表型患者37例(死亡1例)，男19例，女18例，性别比较差异无统计学意义(χ2=0.40，P>0.05)；表现为热性惊厥(FS)者25例，热性惊厥附加症(FS+)者7例，FS+伴失神发作2例，FS+伴局灶性发作2例，FS+伴肌阵挛1例。结论 GEFS+是一种常于儿童时期起病的癫痫综合征，常见表型为FS和FS+，少见的表型为FS+伴失神发作、FS+伴肌阵挛发作、FS+伴局灶性发作等。GEFS+家系符合常染色体显性遗传，具有明显的表型异质性和遗传异质性。

全面性癫痫伴热性惊厥附加症；家系；遗传学分析

全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)是常染色体遗传病，以热性惊厥(febrile seizure，FS)和热性惊厥附加症(febrile seizures plus，FS+)为常见临床表型[1]。为加深对本病的认识，我们收集了6个汉族GEFS+家系，对该综合征的临床及遗传学特点进行分析。

1 资料与方法

1．1 一般资料 6例先证者被确认为GEFS+后，对家系成员进行调查，完善临床资料，并抽取血样。进行头部磁共振(MRI)、视频动态长程脑电图相关影像学检查。经医院伦理委员会批准，研究对象或监护人签署知情同意书。

1．2 视频脑电监测(VEEG) 使用北京太阳电子科技公司生产的视频脑电监护仪，依据国际10-20系统放置头皮电极。实时监测24 h内各项活动、发作情况及脑电情况。

1．3 诊断分类和建立家系图谱 依据2001年国际抗癫痫联盟定义诊断和排除GEFS+[2]。患者临床发作分类标准依照国际抗癫病联盟1981年及1989年癫痫及癫痫综合征诊断标准[1，3]，在先证者及其家属的配合下完善调查结果，构建家系图谱。

1．4 诊断明确的患者 提取基因组DNA，遵循PCR引物设计的原则，对SCN1A所有外显子进行设计。对PCR产物反复进行筛查，取目的带色泽较亮且无杂带的产物送北京生物工程公司双向测序，进行序列分析。

1．5 统计学处理 采用SPSS 17.0软件，使用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 发病情况 6个家系共106名成员接受调查(2名过世成员由亲属提供其病史)，明确诊断癫病患者41例。CEFS+表型患者37例(死亡1例)，男19例，女18例，男女性别比较差异无统计学意义(χ2=0.450，P>0.05)。家系图谱见图1。

A B

C D

E F

注：□健康男性 ○健康女性 ■男性患者 ●女性患者先证者 /已经过世

图1 6个家系图谱

2．2 临床表型分析 6个家系中共有患者41例，符合CEFS+临床表型37例，特发性全而性癫病2例，不能明确分类2例。CEFS+中FS者25例(67.6%)，首次发病年龄0.5～3岁，发作终止年龄3～6岁，累计发作次数1至十余次。FS+7例(18.9%)，余5例(13.5%)中FS+伴部分性发作及失神发作各2例，FS+伴肌阵挛发作1例。

2．3 神经系统检查 37例患者进行神经系统体格检查，未见异常，智力发育正常，头颅MRI未见明显异常。

2．4 PCR产物 PCR产物的鉴定结果见图2。6个先证者的测序结果与基因组序列对比，未发现肯定的基因突变。见图3。

图2 PCR产物的鉴定结果 M代表DNA Marker，

1～6代表标本顺序

A

B

3 讨论

热性惊厥又称高热惊厥，系儿童时期发热所诱发的惊厥，有明显年龄依赖性和自限性，绝大多数儿童6岁后不再发作。近年来，在FS概念的基础上提出了热性惊厥附加症(FS+)，即FS发作延续至6岁以后或FS起病于6岁以后。CEFS+是以家系发病为特点的一个癫病综合征。CEFS+家系中常见表型为FS和FS+[4]，还可以有其他发作形式。本文讨论CEFS+6个家系的发病情况、临床表现分型及基因分析。

我们收集的家系中男女发病几率相当(P>0.05)，符合常染色体显性遗传的特点，与国内外相关研究符合。少数家系父母未发病，子女发病，考虑少部分患者为不规则显性遗传。目前为止，GEFS+发病确认与钠通道的3个基因有关，即SCN1A、SCN2A和SCN1B基因[5]。国外在GEFS+家系中发现了许多SCN1B及SCN1A的突变位点。最近几年，许多多态位点在SCN1A中被发现。Escayg等[6]对多个GEFS+家系进行SCN1A筛查，除发现突变位点外，证明了部分患者具有单核苷酸多态性(SNP)。本研究主要对GEFS+家系进行钠通道α1亚单位编码的基因(SCN1A)基因突变筛查。测序结果与基因组序列进行对比，未发现肯定的突变基因，原因可能与遗传异质性及PCR对于非编码区的检测有难度有关(图4)。

图4 测序结果与基因组序列对比

GEFS+男女发病几率均等，符合常染色体显性遗传，具有显著的表型异质性和遗传异质性。本组资料中，正在服药治疗的患者，发作得到良好控制，其余患者在6岁前停止发作，预后良好。本组患者除B Ⅲ2智力低下外，余受累者智力、体格发育均正常，与国内文献[7]报道一致。本研究通过PCR产物测序，在全部先证者中均未发现SCN1A突变。本研究收集的6个GEFS+家系，资料完整，表型多样，有助于对CEFS+早期诊断、治疗及预防。

[1] No authors listed．Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy[J]．Epilepsia，1981，22(4)：489-501．

[2] 秦兵，段现来．解读国际抗癫痫联盟分类和术语委员会对发作和癫痫分类框架术语及概念修订的最新报告[J]．中华神经医学杂志，2011，10(2)：109-114．

[3] No authors listed．Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes．Commission on Classification and Ter minology of the International League Against Epilepsy[J]．Epilepsia，1989，30(4)：389-399．

[4] 陈曦，梁健，王晓曦，等．全面性癫痫伴热性惊厥附加症家系调查与临床表型分析[J]．中华儿科杂志，2008，46(6)：472-473．

[5] 吴光声，沈征，沈钰，等．10个全面性癫痫伴热性惊厥附加症家系的SCN1A基因突变筛查研究[J]．解放军医学杂志，2014，39(10)：804-807．

[6] 李建华，王家勤，郭学鹏．全面性癫痫伴热性惊厥附加症研究进展[J]．实用儿科临床杂志，2008，23(24)：1 921-1 923．

[7] 许小菁，张月华，孙慧慧，等．全面性癫痫伴热性惊厥附加症39个家系的临床表型和SCN1A基因突变分析[J]．中华儿科杂志，2012，50(8)：580-586．

(收稿2016-07-15)

国家自然科学基金项目(30370502)

R729

A

1673-5110(2016)23-0023-02