纳米材料对鼠科动物的生殖毒性及致毒机理

来子阳，胡献刚，周启星

南开大学环境科学与工程学院环境污染过程与基准教育部重点实验室，天津300071

纳米材料对鼠科动物的生殖毒性及致毒机理

来子阳，胡献刚*，周启星

南开大学环境科学与工程学院环境污染过程与基准教育部重点实验室，天津300071

纳米材料是近几年应用越来越多的一种新型材料,因此国内外科研单位对其毒性的研究也逐年增加。但是目前对鼠科动物生殖毒性及其机理的了解还相对较少,亟需大量研究填补此领域的空白。本文主要从亲代和子代2个方面阐述了纳米材料对鼠科动物的生殖毒性,从不同生物水平等方面概述了纳米材料对亲子两代鼠科动物的损伤效应及可能的机制。最后,试探性地提出了今后在纳米材料领域对鼠科动物生殖毒性的研究重点。

纳米材料；鼠科动物；亲代；子代；生殖毒性；致毒机理

随着纳米科学技术的飞速发展,纳米材料因其独特的异于块体材料的光、电、磁、热等理化性质,逐渐渗透到各个产业领域。纳米技术主要应用于军事[1-2],医疗[3-6],环境[7-8]等领域,根据 Woodrow Wilson国际学者中心对全世界纳米技术项目的统计,纳米技术商品的数量逐年稳定上升。纳米材料的出现推进了人类科技发展的进程,但是尺寸极小的纳米颗粒极大的增加了人类摄入的几率,不仅职业人群暴露而且非职业人群也存在暴露,因此它的负面作用也愈来愈受到人们的关注。许多环境学家开展了纳米材料的毒性研究,并且发现这种材料可以引起动物机体的氧化损伤,炎症效应等[9]。此外,还有研究表明纳米颗粒可以积累于动植物体内[10-11],进入食物链或增加暴露量对人类或生态平衡产生不良影响。

鼠科动物作为性价比最高且与人类很接近的模式生物,为人类了解各种各样纳米材料的毒性提供了良好的条件,大部分纳米材料的生物效应通过鼠科动物实验逐渐被人们所了解,例如口入银纳米颗粒可以引起小鼠部分组织基因组不稳定性及DNA损伤[12],氧化石墨烯可以阻碍哺乳期幼鼠的生长发育[13]等等。纳米材料被人类吸收后可能对本身有一定的不良作用,但是对我们的子孙后代是否会有恶性效应,对后代的生长发育有无阻碍作用,甚至改变人类的基因组,这些都是不可忽视的问题。对鼠科动物的一般毒性研究较为广泛,然而对生殖毒性的了解相对甚少。基于此,本文综述了近年来关于纳米材料对鼠科动物生殖毒性的研究工作,包括对亲代生殖系统的效应,对子代生长发育的不良影响,并对未来的研究重点进行尝试性展望,以期能够为纳米材料的生殖毒性研究提供一定的参考价值。

1 纳米材料对亲代鼠科动物的生殖毒性(Reproductive effects of nanomaterials on parental murine)

纳米材料一般先分布于鼠科动物的各个器官,而后通过细胞运输或破坏细胞膜结构进入细胞内,进而对胞内基因、蛋白造成损伤,使得基因表达及激素、酶类分泌水平的改变反过来导致细胞水平(精子、卵细胞等)及器官水平的损伤(如图1所示)。

1.1 对亲代雄鼠的生殖毒性

对于雄鼠来说,睾丸及附睾是纳米颗粒主要作用的生殖部位,且研究表明大部分纳米颗粒均可通过不同方式到达雄鼠的生殖器官或组织,例如睾丸,附睾及生精小管等[14-17]。有些纳米颗粒的粒径可决定该种材料是否可以进入生殖器官,Morishita等[18]给小鼠连续2 d静脉注射相同剂量(0.8mg·d-1)的70 nm和300 nm SiO2,通过透射电镜观察发现在支持细胞,精母细胞及其细胞核内均有70 nm的SiO2,然而在睾丸中却没有发现300 nm的SiO2。小粒径(≤110 nm左右)的银纳米颗粒可以进入睾丸,而粒径较大(≥323 nm)的银则没有进入[19-20]。不同状态的纳米材料也有不同的分布情况,Pfurtscheller等[21]给大鼠伤口涂抹含不同状态银(银纳米颗粒和硝酸银泡沫)药物,6周后,睾丸中原子态的银比离子态的积累量多。一些纳米颗粒在靶部位的积累量也有时间效应,例如将200～300 g金纳米颗粒单次静脉注射到大鼠体内,观察1 d、1周、1个月、2个月的器官内积累量,发现注射后1个月在睾丸内的含量最多[22]。

图1 纳米材料对亲代鼠不同生物水平的生殖毒性Fig.1 Reproductive toxicity of different biotic level of nanomaterials on parental murine

纳米颗粒进入雄鼠体内后,部分会通过机体循环作用清除出体内。雄性大鼠通过呼吸摄入二氧化铈纳米颗粒(11～55mg·m-3),6 h后即可分布于睾丸及附睾,但组织清除速度很慢,暴露后48 h和72 h后的组织内清除量很少[23]。van der Zande等[24]使雄性大鼠连续28 d经口摄入银纳米颗粒(90mg·kg-1body weight),染毒后第8周检测各个器官内银含量,发现大多数器官内银都被清除,但是大脑和睾丸却没有。Lee等[25]也有同样的发现,斯普拉格-杜勒大鼠连续28 d经口摄入不同剂量(100mg·kg-1body weight和500mg·kg-1body weight)10 nm和25 nm的银纳米颗粒,之后停止染毒并令大鼠自行恢复4个月,发现大多数组织内银纳米颗粒均被清除,但是大脑和睾丸内的银却没有被很好的清除。此外有研究表明纳米银可以在小鼠体内保留时间超过4个月,而且它的排出具有时间效应[26]。Zhang等[27]研究发现金纳米颗粒(5.9mg·kg-1)经注射进入小鼠后可分布于睾丸等组织,30 d后大部分金被清除,但在染毒后第60天和第90天时发现睾丸中金含量比30 d时高,后续研究表明金在前30天中可以稳定地积累于肌肉组织中,但在30～90 d中逐渐释放到血液中,从而可再次到达睾丸并积累,小鼠摄入纳米材料后可能很久才会出现毒性效应。

进入雄鼠体内的纳米材料对睾丸,附睾等组织会产生不同程度的影响。例如水溶性的碳纳米管可以引起雄性小鼠睾丸内氧化应激从而降低生精上皮的厚度,但随时间流逝损伤会自行愈合[28]。给雄性大鼠单次注射200 nm的银纳米颗粒(5mg·kg-1body weight),染毒后的24 h,7 d和28 d均发现生精小管发生形态学改变,但不会影响睾丸及附睾的重量[29]。Hassankhani等[30]证明10～15 nm的二氧化硅(333.33mg·kg-1body weight)连续经口摄入5 d后可以引起成年雄性小鼠的睾丸损伤。Orazizadeh[31]发现连续35 d经口摄入300mg·kg-1body weight二氧化钛纳米材料可以促使小鼠的附睾液泡化,生殖细胞脱皮及分离明显上升。另外,连续35 d摄入高剂量(300mg·kg-1body weight)的氧化锌纳米颗粒可以引起NMRI雄性小鼠附睾液泡化,输精管直径核生精上皮高度的下降,从而导致睾丸损伤[32]。Kong等[33]用填胃法使成年雄性大鼠连续10周经口摄入45mg·kg-1body weight镍纳米颗粒(90 nm),导致生精小管的上皮细胞脱落,管内细胞的混乱排列,以及细胞凋亡和死亡。

精子是生物传宗接代的核心细胞,纳米材料到达睾丸后会影响精子的数量、质量等。Zakhidov等[34]研究发现金纳米颗粒在体内长期(56 d)驻留可以影响小鼠初级精母细胞的染色体但不会引起精原干细胞的染色体异常。Garcia等[35]给CD1雄性小鼠注射低剂量(1mg·kg-1·dos-1)银纳米颗粒,每隔3天注射1次,共5次,发现生殖细胞凋亡现象及间质细胞大小均有明显变化,没有损害精原干细胞,然而可能会影响间质细胞的功能。另外,连续25 d摄入高剂量的银(15或30mg·kg-1·d-1)可以降低维斯塔雄性幼鼠顶体精子和质膜的完整性及线粒体的活性,提高精子畸形率[36]。Asare等[37]测试了小鼠睾丸细胞暴露于20 nm和200 nm银及21 nm二氧化钛(100μg·mL-1或10μg·mL-1)24 h和48 h后对的生殖细胞毒性,结果显示银纳米颗粒相对于二氧化钛有更大的细胞毒性和细胞抑制性,可以引起细胞凋亡,坏死。Xu等[38]发现二氧化硅纳米颗粒的长期暴露(20mg·kg-1,每3天注射1次,共注射5次)可以影响雄性小鼠附睾精子中顶体的完整性和生育能力,以及睾丸内精原细胞和精子的正常生理活动,但随时间可逐渐恢复正常水平。较高剂量(25或50mg·kg-1)的二氧化钛纳米颗粒(21 nm)可以引起维斯塔大鼠的氧化压力,从而产生细胞和基因毒性来影响精子,最终影响精子的受精能力[39],这种纳米材料同样可以导致小鼠附睾精子参数包括精子数量,能动性,畸形率明显改变[31]。锐钛矿二氧化钛纳米颗粒的短期暴露可引起雄性小鼠精子结构及功能缺陷[40]。Talebi等[32]研究发现50、300mg·kg-1的氧化锌纳米颗粒可以引起小鼠附睾内精子数量和畸形率的改变,导致精子脱皮及分离现象增多,300mg·kg-1还引起了生殖上皮中多核巨细胞的形成。Wang等[41]研究发现每周1次连续10周注射高剂量(500μg·kg-1)的钴-铬纳米颗粒可以明显降低成年雄性大鼠附睾精子能动性,发育能力及浓度水平,增加异常精子的比例。

较小粒径的纳米材料可以造成较大的生殖细胞毒性。Valipoor等[42]将不同剂量(10,20,40mg·kg-1)的硒化镉量子点注射到1个月大的雄性小鼠体内,发现40mg·kg-1的纳米材料导致了精原细胞,精母细胞,精子细胞,成熟精子数量减少。相同剂量(100mg·kg-1·d-1或者200mg·kg-1·d-1)及暴露时间(18或35 d)条件下,纳米点(粒径3～5 nm)硫化镉对小鼠的精子损伤要比纳米棒(直径30～50 nm,长度500～1 100 nm)硫化镉大[43]。金属类纳米材料一般都会对生殖细胞造成不良影响,但是碳类纳米材料中的碳纳米管对小鼠精子的数量及质量无明显影响[28,44]。

纳米材料对雄鼠生殖毒性的源头在于对基因,蛋白的损伤,从而对精子质量、数量、产量或其他生殖相关细胞和组织产生不良效应。Jia等[45]使产后28天的昆明雄性小鼠连续42 d口入纳米级二氧化钛(10、50、250mg·kg-1)导致血清睾丸素水平下降,明显减少了17β-羟化类固醇脱氢酶和细胞色素P450 17α-羟化类固醇脱氢酶在睾丸中的表达,然而P450-19(一种睾丸素向雌二醇转化的关键酶类)上升,这些结果表明纳米级二氧化钛可以通过改变睾丸素的合成和转化来影响血清中睾丸素的水平,而且降低的血清睾丸素可能会减少精子形成。Zhao等[46]给小鼠连续90 d灌胃给药(2.5、5、10mg·kg-1body weight),发现二氧化钛进入雄性小鼠睾丸支持细胞后产生过量活性氧,并发生脂质过氧化反应,且蛋白和DNA的抗氧化能力也有所下降,相关损失的酶类都有所改变,也可导致小鼠睾丸内与精子形成相关的基因表达水平改变,抑制精子形成[47]。此外,这种纳米材料还会导致维斯塔大鼠半胱天冬酶-3(一种细胞凋亡的生物标记物)表达增多,肌酸激酶活性改变和DNA的损伤[39]。Braydich-Stolle等[29,48]发现银纳米颗粒(1 000～10 000 nanoparticles·mL-1)短时间暴露(24 h)可扰乱精原干细胞神经营养因子基因激酶信号,导致精原干细胞增殖减少,同时还可以提高大鼠生殖细胞的DNA损伤水平。金纳米颗粒可扰乱小鼠精子核染色质的解凝,对精子质量产生不良影响[49],PEG修饰的这种纳米材料(45 225mg·kg-1,暴露时间分别为7、14、21、30 d)还可以提升血浆睾丸素水平但无生育影响[50]。

碳类纳米材料对雄性小鼠生殖的基因毒性研究相对较少,但目前研究表明大部分毒性都很低。Yoshida等[51]用3种粒径(14,56,95 nm)的炭黑给小鼠进行气管暴露(0.1mg·mouse-1,每周10次),结果发现14、56 nm的颗粒使得血清睾丸素明显上升,且14 nm的毒性比56 nm的小,与二氧化钛可减少Sprague-Dawley大鼠的睾丸素的现象相反[52]。高剂量(300mg·kg-1male mouse)长期暴露(30和60 d)纳米级氧化石墨烯对一些雄性小鼠重要的附睾酶类包括α-葡糖苷酶,乳酸脱氢酶,谷胱甘肽过氧化物酶以及酸性磷酸酶都无明显不良作用[53],碳纳米管对雄性小鼠主要的性激素水平也无显著影响[28]。

1.2 对亲代雌鼠的生殖毒性

同样,纳米材料对雌鼠的生殖系统或多或少也有毒性效应,纳米颗粒可以穿透雌性大鼠血液-胎盘屏障[54],分布于子宫或胎盘等器官并造成损伤效应。Semmler-Behnke等[55]给怀孕大鼠静脉注射不同粒径(1.4、18、80 nm)和剂量(3、5、27μg·rat-1)的金纳米颗粒,24 h后发现粒径越大积累量越小,在羊水中1.4 nm的金比其他2种含量多2个数量级。Melnik等[56]通过灌胃法使孕期或哺乳期的大鼠摄入35 nm左右1.69～2.21mg·kg-1银纳米颗粒2周后,通过同位素示踪法发现银可以通过胎盘迁移至母乳中；在哺乳期雌鼠体内,给药后48 h母乳中总累积量超过(1.94±0.29)%。还有研究表明纳米颗粒很容易穿过阴道壁到达雌性小鼠的生殖系统[57],小粒径(≤ 40 nm)的磁性氧化铁纳米颗粒很容易进入小鼠子宫[58]。高剂量(20mg·kg-1body weight)短期(24 h内)暴露氧化多壁碳纳米管可降低母鼠血清孕酮的水平,提高血清雌二醇的水平；同时,这种纳米材料还会积累于体内,导致较高的流产率,且随时间毒性效应逐渐降低[59]。

小粒径的二氧化硅纳米颗粒和二氧化钛可以引起雌性小鼠妊娠并发症,然而较大粒径的二氧化硅(300、1000 nm)却没有此效应[60]。同时,纳米级的二氧化钛还可以引起雌性小鼠生殖功能的紊乱,Zhao等[61]给雌性小鼠连续90 d灌胃给药(2.5、5及10mg·kg-1),发现二氧化钛可存储于子房内,导致胰岛素生长因子2,表皮生长因子,肿瘤坏死因子α,组织纤溶酶原激活物,白介素-1β,白介素-6,脂肪酸合成酶及乙型跨膜糖蛋白的表达的明显增加；降低了胰岛素生长因子-1,黄体化激素,抑制素α,分化因子9在小鼠子房中的表达水平,从而导致了子房相对重量及生育能力下降,血清参数和荷尔蒙水平的改变,闭锁卵泡改变增加,还有炎症和细胞坏死的现象。此外,交配后的雌性小鼠连续2周吸入较高剂量(230mg CdO·m-3)的镉联合氧化镉纳米颗粒会导致怀孕率下降,延迟体重的增加,改变胎盘的重量[62]。成年雌性大鼠长期(90 d)暴露于镍纳米颗粒(45mg·kg-1body weight)可以提高促卵泡激素和促黄体激素的水平,降低雌二醇的水平。在子房内发现淋巴球增多,血管扩张及充血,炎性细胞浸润,以及凋亡细胞增加等现象[33]。

金属类的纳米材料对雌性小鼠生殖毒性较高,而碳类纳米材料对鼠科动物的生殖毒性较低。雌性小鼠怀孕后第8～18天暴露于炭黑纳米颗粒(42mg·m-3)可以导致肺部出现永久性炎症,但对妊娠期和哺乳期的母鼠无不良影响[63]。暴露于碳纳米管(总剂量268μg)的妊娠期(暴露时间:第8、11、15、18天)雌性小鼠生育第1胎有较短的延迟现象[64],另外有研究表明巨噬细胞受体可以提高中国仓鼠卵巢细胞对碳纳米管的吸收[65]。

2 对子代鼠科动物的生殖毒性 (Reproductive effects of nanomaterials on offspring murine)

外源化合物进入到人体体内可能会有一定的损害效应,但更引人关注的则是这些物质是否会对人类的后代造成不良影响。因此绝大多数鼠类生殖毒性的研究重点放在了对子代的效应上。

对于怀孕的雌鼠,大部分纳米颗粒可以穿透胎盘-血液屏障从而到达胎儿体内并积累于此,对子代胚胎期、产后的生长发育产生不良影响。例如雌性小鼠交配后第4.5天到第16.5天空气暴露镉联合氧化镉纳米颗粒在此期间胎儿体内可以检测到镉,虽然在交配后17.5 d胎儿体内没有检测到纳米颗粒,但对子代小鼠后期的发育还是造成了延缓效应[62]。雌性大鼠经灌胃摄入35 nm左右1.69～2.21mg·kg-1银纳米颗粒后,在胎儿体内的积累量占总摄入剂量的0.085%～0.147%[56]。金纳米颗粒(0.9～7.2mg Au·g-1body weight)被怀孕小鼠摄入(怀孕后第5.5～15.5天)后,胎儿体内的金含量随时间逐渐减少,而在胚胎外组织则翻倍增长[66]。妊娠期第9天的母鼠经口摄入二氧化钛或者银纳米颗粒(100或1 000mg·kg-1)都可以显著增加子代小鼠的畸形率和死亡率,且二氧化钛还可以降低子代小鼠的发育成功率[67]。暴露于氧化锌纳米颗粒的雄性(500mg·kg-1·d-1,交配前连续染毒6周)及雌性大鼠(500mg·kg-1·d-1,交配前2周到孕期第4天)会对子代造成一系列不同影响,产子数量及子代体重减少,且主要分布于子代鼠的肝脏和肾脏[68]。Hong等[69-70]研究发现在孕期第5～19天给斯普拉格-道利雌性大鼠填胃给药(400mg·kg-1·d-1)可导致胎儿畸形率显著上升。Di Bona等[71]发现带不同电荷的氧化铁纳米颗粒(2.5mg Fe·kg-1body mass,孕期第9～16天每天注射1次)都可以穿过胎盘进入胎儿体内,带正电荷的纳米颗粒有更多的分布及毒性效应。Philbrook等[72]研究了功能化碳纳米管对胚胎期子代小鼠的影响,发现母鼠在孕期第9天单次摄入10mg·kg-1碳纳米管在子鼠器官发生期显著增加了再吸收的数量,并且导致了胎儿形态学及骨骼的畸形。Fujitani等[73]也证明多壁碳纳米管对胎儿具有致畸性,且另有研究发现单壁碳纳米管对子代小鼠的致畸性比原始碳纳米管要高[74]。

大脑是动物的核心器官,因此绝大多数对子代影响的研究集中于神经系统。给孕期小鼠(总剂量0.4mg)皮下注射二氧化钛纳米颗粒会导致子代小鼠大脑皮层,嗅球以及一些与多巴胺联系紧密区域发生改变,与纹状体相关的基因有差异性表达,而且与多巴胺神经系统有关的区域及前额区域在婴儿期调节异常,而且还会使大脑嗅觉区出现大量半胱天冬酶-3阳性细胞[75-76]。给孕期第2～21天的雌性大鼠灌胃给药二氧化钛(每日给药100mg·kg-1body weight)可以通过降低子代海马细胞的增值,显著损伤学习和记忆能力[77]。Fatemi等[78]通过给雌性大鼠口入银纳米颗粒(25mg·kg-1body weight)也可以引起子代脑部细胞的氧化压力和凋亡。Okada等[79]研究发现给孕期小鼠皮下注射氧化锌纳米颗粒(第5、8、11、14、17天,每天100μg·mouse-1)可以改变子代小鼠大脑中单胺能神经递质的水平,因此氧化锌可能会通过母体到达子代体内影响其神经系统。2014年,Onoda等[80]通过鼻内滴注的方法使孕期母鼠摄入超细的炭黑纳米颗粒(孕期第5～9天,总剂量190mg·kg-1body weight),发现子代小鼠大脑血管周边巨噬细胞粒斑变大,星形胶质细胞胶质纤维酸性蛋白表达水平上升,通过电镜观察发现一些巨噬细胞粒斑的蜂窝结构和星形细胞有肿胀现象。较大粒径的碳纳米管可穿过小鼠的血液-胎盘屏障,限制胎儿的发育,引起大脑畸形,然而单壁碳纳米管和较小粒径的纳米颗粒的胎儿毒性很小[81]。

另外,对子代鼠其他一些重要部位,包括肝脏、肺脏、肾脏也有所研究。2012年,Jackson等[82]通过肺部暴露使孕期小鼠(妊娠期第8～18天)摄入炭黑纳米颗粒(总剂量分别为11,54,268μg·animal-1),发现子代小鼠中雌性的敏感性高于雄性,雌性子代小鼠的细胞信号,炎症,细胞周期和脂类代谢均受到影响,此外,与代谢相关的基因也有微妙的变化。2013年,他们继续研究了二氧化钛呼吸暴露(妊娠期第8～18天,1 h·d-1,42mg UV-Titan·m-3气溶胶粉末)于母鼠对子代肝脏的影响,发现纳米颗粒并没有引起子代小鼠肝脏DNA的断裂,且蛋白表达不受影响[83]。Umezawa等[84]将怀孕小鼠(孕期第5～9天)暴露于总剂量100μg的炭黑纳米颗粒。收集3周和12周龄的雄性子代小鼠的血液及肾脏组织,检测了血清中肌酸酐和血尿素氮,结果表明纳米颗粒导致了12周龄子鼠肾脏肾小管细胞8型胶原蛋白的表达增加,但3周龄的小鼠并无此现象。孕期母鼠第8～18天暴露于炭黑纳米颗粒(42mg·m-3)也会引起子代小鼠的肝脏DNA损伤[63]。

对免疫系统的研究主要针对子代鼠的脾脏。孕期小鼠通过鼻内滴注(怀孕后第5～9天,总剂量为190μg·kg-1body weight)接触炭黑会导致子代小鼠体内CD3+(T),CD4+和CD8+细胞的减少。Il15的表达水平在雄性子代小鼠脾脏内显著上升,Ccr7和Ccl19在雌雄子鼠体内升高,说明母鼠暴露于炭黑后会部分抑制子代小鼠免疫系统的发育[85]。孕期第9～15天母鼠经鼻内滴注摄入总剂量为95mg·kg-1body weight炭黑纳米颗粒后,引起子代小鼠胸腺细胞和它们的免疫表型CD4-CD8-和CD4+CD8+细胞数量的增加,同时引起总淋巴球的增加,说明母鼠经呼吸道摄入纳米颗粒可能对子代雄性小鼠有过敏或炎性效应[86]。

纳米颗粒同样也可以穿透胎盘进入胚胎体内,积累于子代小鼠的生殖系统,并呈现剂量依赖性分布[87],对精子数量、质量等造成影响。交配后第3、7、10、14天的母鼠每天皮下注射0.1mg二氧化钛纳米颗粒同样也可以影响子代雄性小鼠的生殖参数,导致日精子产量减少[75]。Yoshida等[88]研究发现母鼠在孕期第7～14天暴露于14 nm的碳纳米颗粒(200μg)会导致子代雄性小鼠部分生精小管空泡形成,生精上皮细胞的细胞粘附性降低,日精子产量明显下降并呈现时间效应(产后5周下降47%,10周34%,15周32%),且对睾丸、附睾重量,血清睾丸素浓度无明显影响。产后第5～7天暴露于高剂量(100、200、300mg·kg-1)的磁性氧化铁纳米颗粒可导致的胎儿生长发育明显受阻,且新生胎儿的精原细胞、精母细胞、精子细胞、成熟精子数量明显下降[89]。

3 总结与展望(Summary and prospect)

综上所述,纳米材料可以进入鼠科动物体内,分布于各个器官组织,产生一定的激素或酶类影响生殖系统的正常生理状况,从而导致生殖器官(睾丸、子宫等),生殖细胞(精子,卵细胞)及DNA的损伤并且最终到达胎儿体内;另一方面,纳米材料可以进入怀孕母鼠体内,并穿过胎盘—血液屏障直接到达胎儿体内,影响胎儿在母鼠体内的正常生长发育。同时,胎儿也会反作用于胎盘进而对母鼠造成一定影响。纳米材料对出生后的幼鼠与母鼠之间也可能存在一定的互相作用(如图2所示)。

图2 纳米材料对子代鼠可能的扩散及毒性机理Fig.2 Potential transports and toxic mechanism of nanomaterials on offspring murine

对于普通人群来说,接触纳米材料有以下几种方式:呼吸,饮食,皮肤渗透,药物注射[90-93]。一般为了达到治疗效果,给人体注射的纳米颗粒剂量会稍高一些(约100～200μg·mL-1)[90,94],而其它3种方式暴露的剂量水平都很低(约 10 ng·kg-1body weight·d-1)[93]。有研究表明(100μg·mL-1)银纳米材料可以对人类睾丸细胞造成一定损伤[37],虽然目前已有大量的哺乳动物毒性实验来推断纳米材料对人体的可能毒性作用,但是由哺乳动物如何合理科学外推到人类的健康风险的有待于进一步研究[95]。随着纳米毒理学的迅速发展,人群可能暴露纳米颗粒的途径及其剂量相关研究的开展,结合可能的临床观察等手段,将填补纳米材料诱发人类生殖毒性效应认知的空白。

随着纳米材料越来越多地应用于我们的日常生产生活当中,会有各种各样的纳米颗粒进入生态环境,被自然界的动植物及微生物所吸收,对自身及后代造成一定影响,进而产生不同程度的生态风险。作为促进科技迅猛发展的纳米材料,今后需对以下几个生殖毒性方面进行重点探索:

(1)把握好实验研究中染毒时间及样品收集时间,纳米材料在小鼠体内的分布不是固定的,存在机体自身清除的机制及纳米材料自行迁移的行为,因此需要把握好测试时间,保证尽可能说明纳米颗粒的生殖毒性效应。

(2)加大鼠科动物生殖毒性研究的广度、深度。一方面开展新型的纳米材料生殖毒性研究,例如石墨烯和氧化石墨烯等,以及同种纳米材料不同形貌、粒径、修饰的生殖毒性效应研究；另一方面深入研究不同纳米材料对不同生物水平的损伤机理,包括整体水平,器官水平,细胞水平及分子水平。一般纳米颗粒首先损伤微观水平,例如细胞,基因及蛋白,而后才会有其他水平的毒性效应。因此应该以分子和细胞水平的损伤机制研究为主,例如特定蛋白表达[96],激素分泌等[97],再辅以器官及整体水平的研究。

(3)研究鼠科动物对纳米材料的防御机制及防御极限。探索可接受的无效应最高浓度及可能会产生不良效应的最小浓度,寻找调控防御的基因及蛋白,探寻纳米材料破坏鼠类防御体系的机制。

(4)除了研究纳米材料对鼠科动物的直接生殖毒性外,还要加强间接毒性的研究,例如纳米材料作用于别的器官或组织,产生异常水平的生殖相关激素从而影响亲代鼠的生育能力；再如纳米颗粒作用于其他细胞产生细胞毒素,经迁移到达生殖系统造成不良效应。另外也要加强纳米材料对产后母鼠与子代鼠相互作用的影响,例如对母鼠看护,哺乳的影响及子代鼠给母鼠的反馈影响[98]。

(5)研究何种药物可以缓解或者治愈纳米材料引起的小鼠生殖系统损伤,例如β-胡萝卜素可以降低由二氧化钛引起的生殖系统的损伤,改善精子数量及质量[31]。

(6)不仅要关注纳米材料对鼠科动物子代的影响,还应该着眼于对后代鼠的影响[99-100],将亲代鼠与后续几代的生命参数作对比,了解纳米材料对物种的长期影响。

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Reproductive Effects and Their Mechanisms of Nanomaterials on Murine

Lai Ziyang,Hu Xiangang*,Zhou Qixing
Key Laboratory of Pollution Processes and Environmental Criteria(Ministry of Education),College of Environmental Science and Engineering,Nankai University,Tianjin 300071,China

26 May 2015 accepted 27 July 2015

Recently,nanomaterials as emerging materials have been applied in various fields,and their potential toxicity has attracted much attention.However,the reproductive effects and their mechanisms of nanomaterials on murine are unclear.Therefore,it is necessary to perform the relevant work to fill the gaps in knowledge.The present review elucidates the reproductive effects of nanomaterials on murine involving parents and offspring,and summarizes the potential mechanisms of toxic effects at different biotic levels.Finally,the future emphases of researches on the reproductive effects of nanomaterials were proposed.

nanomaterials;murine;parent;offspring;reproductive effects;toxic mechanisms

2015-05-26 录用日期:2015-07-27

1673-5897(2016)1-014-11

X171.5

A

10.7524/AJE.1673-5897.20150526002

来子阳,胡献刚,周启星.纳米材料对鼠科动物的生殖毒性及致毒机理[J].生态毒理学报,2016,11(1):14-24

Lai Z Y,Hu X G,Zhou Q X.Reproductive effects and their mechanisms of nanomaterials on murine[J].Asian Journal of Ecotoxicology,2016,11(1):14-24(in Chinese)

国家水专项(2012ZX07501002-001)；教育部长江学者创新团队(IRT13024)；国家自然科学基金(21577070；21307061)；中国博士后基金(2014M550138；2015T80215)

来子阳(1992-),男,硕士,研究方向为纳米材料的毒理效应,E-mail:laiziyang@mail.nankai.edu.cn

),E-mail:huxiangang@nankai.edu.cn

简介:胡献刚(1983-)，男，博士，副教授，主要从事纳米材料的环境健康效应及其控制技术研究，发表SCI论文22篇。