CLOVES综合征

尹瑞瑞，孙玉娟，马　琳

CLOVES综合征

尹瑞瑞，孙玉娟，马琳

尹瑞瑞

CLOVES综合征是一种以先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧弯/骨骼畸形或脊髓异常为主要临床表现的罕见的过度生长综合征，其病因为PIK3CA基因突变。治疗是一个长期复杂的过程，需多学科联合管理，目前主要是对症处理。随着分子诊断技术的发展，基因靶向治疗会成为一种可能。本病长期预后不明。

CLOVES综合征；PIK3CA基因；脂肪瘤；过度生长；脉管畸形

CLOVES综合征是一种罕见的过度生长综合征，临床表现复杂多样，以先天性脂肪瘤过度生长（congenital lipomatous overgrowth）、血管畸形（vascular malformations）、表皮痣（epidermal nevi）、脊柱侧弯/骨骼畸形或脊髓异常（scoliosis，skeletal or spinal anomalies）为主要特点。2007年由Sapp等首次作为一种独立的疾病进行报道[1]，由临床表现的英文首字母缩写命名为CLOVE综合征。2009年Alomari等[2]提出脊柱侧弯、骨骼畸形或脊髓异常在患者中也较常见，提议更名为CLOVES综合征。至今，全世界报道数十例，以白种人居多，均为散发病例，无家族性发病的报道。国内仅报道1例[3]，为了提高临床医师对本病的认识，现将CLOVES综合征的研究进展综述如下。

1　病因

2012年Kurek等[4]首次在6例CLOVES综合征患者中发现PIK3CA基因3q26.32区存在突变，突变的比例为3%～30%。Emrick等[5]通过对培养的羊水细胞进行测序，检测到PIK3CA基因的致病突变。推测该综合征病因是发育早期体细胞激活PI3K-AKT信号通路所引起的突变。PI3K-AKT-mTOR信号通路的异常活化在肿瘤发生中起非常重要的作用，这一通路也可调节脂肪细胞、骨骼肌细胞、上皮细胞、成骨细胞等多种细胞的增生、分化、存活和迁移等。巨指（趾）症、纤维脂肪过度增长、巨脑-毛细血管畸形综合征、偏侧肥大多发性脂肪瘤病、变形综合征等其他过度生长综合征[6]也存在细胞分化的异常，各种疾病的临床表现有时重叠很难完全区分，目前有学者建议将这类疾病统一命名为PIK3CA相关过度生长病谱（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）[7]。

2　临床表现

2.1先天性脂肪过度生长

表现为生后即有的躯干部脂肪瘤，质地质软，最常见的部位是背部及脊柱两侧，可局限于身体一侧，也可跨越身体中线。脂肪瘤多呈膨胀性生长的模式，与身体成比例生长。可单发，也可为多发。多无自觉症状，瘤体过大也可引起疼痛。脂肪瘤生长过大可引起躯体不对称或偏侧肥大，以胸壁畸形最常见，突入腹膜后腔、纵隔、胸腔或硬膜外腔等身体腔隙部位可引起相应的压迫症状。脂肪异常也可发生于其他部位，Harit等报道的患者双下肢脂肪发育异常[8]，Sarici等报道的脂肪瘤位于面部[9]。

2.2脉管畸形

可表现为低流速的毛细血管畸形、静脉畸形或淋巴管畸形，也可表现为高流速的动静脉畸形，亦可表现为混合畸形。几乎所有的患者均有毛细血管畸形，常覆盖于脂肪瘤表面或局限于四肢。淋巴管畸形、静脉畸形或淋巴管静脉混合畸形可仅限于某个特定区域，也可累及整个肢体。淋巴管畸形常混杂在脂肪瘤里，静脉畸形通常表现为静脉扩张，覆盖于脂肪瘤上或围绕其周围，广泛的静脉畸形有引起肺栓塞的风险[10]。动静脉畸形可累及多层组织，巨大的搏动性病变甚至可引起发育停滞或充血性心力衰竭，而位于脊柱旁的动静脉畸形是引起患者脊髓病的常见诱因[11]。

2.3表皮痣

本病最常见的是线状表皮痣，Sapp等报道的7例患者中有4例表现为线状表皮痣，而Alomari等报道的18例患者中仅有2例表现为线状表皮痣，有2例表现为皮肤多发性小痣。

2.4脊柱侧弯或骨髓异常

骨骼的过度生长可引起脊柱侧弯[12]，Alomari等报道的18例患者中有6例存在脊柱侧弯。脊髓合并证有神经管缺陷和脊髓栓系等。

2.5骨骼或肢体末端畸形

特征性的上肢畸形有伴手指尺偏的“铲形手”、1个或多个手指的过度生长（通常不遵循神经支配模式且伴副韧带松弛），严重的常有宽阔的手掌和不同程度的尺偏。最具特征性的下肢畸形为足部软组织的过度生长，表现为第1、2足趾间隙增宽的“草鞋足”、足背和足跖脂肪瘤、宽阔的前足掌、犁沟样足跖等，常可导致穿鞋困难。常见的骨骼畸形包括双腿不等长、髌骨软骨软化、膝关节脱位、手足畸形等[2]。随着年龄的增长，畸形可动态进展[13]。

2.6中枢神经系统

接近50%的患者可并发中枢神经系统异常，可表现为多小脑回、非连续性的灰质和白质异常、四层皮质、胼胝体部分发育不全和巨脑室等，最严重的1例患儿由于严重的癫痫在生后9周死亡[1]，但多数患者智力正常[14]。

2.7内脏异常

目前已报道的有肝肿大、肾发育不全、脾损伤、腹膜后及骨盆脂肪和淋巴畸形等，也可引起心力衰竭。

2.8肿瘤

可合并绒毛膜血管瘤、硬膜外脊髓肿瘤、血管瘤和多发性血管瘤等[1]。

2.9其他

生殖器部位脂肪瘤或静脉畸形[14]。

总之，CLOVES综合征临床表现复杂多样，在不同的年龄阶段可累及不同的系统，可引起各种畸形、缺陷和并发症等，因此临床医生需进行详细的体格检查和长期随访。

3　诊断

CLOVES综合征目前尚无统一的诊断标准，根据先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱或骨骼畸形等典型临床表现进行临床诊断，通常不需组织病理检查。B超、计算机断层扫描（computer tomography，CT）或核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等检查可辅助诊断脂肪瘤。脉管畸形可通过CT、MRI辅助诊断，复杂的动静脉畸形可结合血管造影。肢体或骨骼畸形可通过X线平片来评估[15]。临床表现不典型时可对皮损部位的组织进行基因检测，而血液和唾液中通常检测不到。

4　鉴别诊断

4.1K-T综合征（Klippel-Trenaunay syndrome）

通常累及单侧肢体，表现为患肢的血管畸形和软组织肥大或骨肥大，也可合并多指（趾）、巨指（趾）、并指（趾）畸形等，很少同时累及双侧肢体和躯干。以前认为K-T综合征是独立的疾病，近来Vahidnezhad等[16]提出此综合征也属于PIK3CA相关过度生长病谱。

4.2Cobb综合征

又称体节性脊柱血管瘤病，是一类临床少见的非遗传性脊柱脊髓血管畸形。皮损位于接近脊髓某一节段支配区，病变节段内的皮肤、椎旁肌肉、椎体和椎管内硬脊膜以及脊髓甚至内脏等都被血管畸形侵袭。

4.3变形综合征（proteus syndrome）

其病因为AKT1基因突变，以全身多种组织的非对称性、不规则的增生为主要临床表现，骨、结缔组织、脂肪组织最常受累，表现为一种生后发生、进行性发展、扭曲变形为特点的过度生长方式，通常有特征性脑回状结缔组织痣，可有癫痫发作和脑发育异常，也可引起深静脉血栓。变形综合征目前已有明确的诊断标准[17]，对于高度可疑患者可行组织的基因检测辅助诊断。

4.4纤维脂肪血管异常（fibro-adipose vascular anomaly）

本病是一种新认识的复合骨髓间充质畸形。其主要特点是固体纤维脂肪替代累及的肌肉和慢流速的血管畸形，小腿和前臂是好发部位。可表现为静脉扩张，位于受影响的肌肉或邻近的皮下组织。常表现为剧烈的疼痛。

4.5局灶性真皮发育不良（focal dermal hypoplasia）

局灶性真皮发育不良又名Goltz综合征，是一种累及外胚层和中胚层的多发先天畸形。皮肤损害主要表现为真皮发育不良，脂肪组织可上移导致脂肪疝形成，常见的骨骼畸形包括多指（趾）、并指（趾）、树杈状少指畸形等。是一种少见的X连锁的显性遗传病，目前证实与PORCN基因突变相关[18]。

5　治疗

CLOVES综合征的治疗是一个长期复杂的过程，需整形科、皮肤科和儿科等多学科联合管理，目前主要是对症处理。2014年，Uller等[19]根据不同的临床表现制定了详细的管理指南。

5.1脂肪瘤的治疗

通常不需治疗，有压迫或疼痛症状的巨大脂肪瘤可手术切除，但容易复发，Ballieux等建议青春期后进行手术可能会降低复发率[20]。国内的患者选用损伤较小的抽脂术，随访2个月无复发，但远期疗效仍需观察。

5.2脉管畸形的治疗

皮肤浅表脉管畸形可采用激光治疗；深部静脉畸形可行血管内栓塞或手术治疗；深部淋巴管畸形可采用硬化剂治疗或手术切除；动静脉畸形可采用栓塞法。围手术期间，抗凝剂和可回收下腔静脉过滤器的使用可预防肺栓塞。

5.3骨骼或脊柱畸形的治疗

影响美观和功能的手足及骨骼畸形可通过软组织切除、截骨、截肢等整形手术来矫正。Hedequist等报道了4例并发脊柱畸形的患者进行手术，仅1例有并发症，因此多学科的联合、对潜在风险的评估是成功的重要因素[21]。

5.4其他

雷帕霉素（rapamycin）具有抗增生的疗效，可以阻止组织的过度生长，但用药经验少。随着分子诊断技术的不断发展，针对特定基因缺陷的分子靶向治疗将来会成为一种可能[6]，PI3K-AKT-mTOR信号通路其他成份或其他相关通路抑制剂正在研制，可能会为CLOVES综合征的治疗提供新的选择[6]。

6　预后

本病的长期预后不明，Harit 等[8]提出CLOVES综合征预后可能较变形综合征好，但Alomari认为此观点不准确[22]，临床中需要更多的数据和经验以更好的认识本病。

[1]Sapp JC, Turner JT, van de Kamp JM, et al. Newly delineated syndrome of congenital lipomatous overgrowth,vascular malformations, and epidermal nevi (CLOVE syndrome) in seven patients [J]. Am J Med Genet A, 2007, 143A(24):2944-2958.

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（本文编辑敖俊红）

CLOVES syndrome

YIN Rui-rui，SUN Yu-juan，MA Lin
Department of Dermatology, Xuzhou Children's hospital, Xuzhou 221006, China

CLOVES syndrome is a rare overgrowth syndrome manifested by congenital lipomatous overgrowth, vascular malformations, epidermal nevi, and skeletal/scoliosis/spinal anomalies, which was caused by postzygotic activating mutations of PIK3CA. The management is a rather complex, lengthy process requiring the experience of different specialties. The corresponding management is symptomatic. The continual evolving of molecular diagnosis enables the possibility of novel therapies targeting specific genes in the future. Long-term prognosis of the disease is still unclear.

CLOVES syndrome；PIK3CA gene；Lipoma；Overgrowth；Vascular malformations [J Pract Dermatol, 2016, 9(2):124-126]

R758.59

A

1674-1293(2016)02-0124-03

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160214

首都医学发展科研专项基金资助项目（2016-2093）

221006 徐州，徐州市儿童医院皮肤科（尹瑞瑞）；首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科（孙玉娟，马琳）

尹瑞瑞，博士研究生，副主任医师，研究方向：儿童皮肤病，E-mail: yinruirui_2004@163.com

马琳，E-mail: bch_maleen@aliyun.com

（2015-12-25

2016-01-22）