发热中枢神经回路的研究进展*

杨永录,卜 舒,胥建辉

成都医学院 体温与炎症四川省高校重点实验室(成都 610500)



·综 述·

发热中枢神经回路的研究进展*

杨永录,卜 舒,胥建辉

成都医学院 体温与炎症四川省高校重点实验室(成都 610500)

发热；下丘脑视前区；延髓头端中缝苍白核；棕色脂肪；战栗；交感神经

发热是机体抵抗疾病和外来细菌感染的一种复杂的生理与病理生理性防御性反应，革兰阴性细菌感染引起的发热反应主要是由菌壁脂多糖(LPS)所致[1-3]。LPS能引起血液中的单核细胞、淋巴细胞和组织中的巨噬细胞释放多种致热性细胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)经血液循环到下丘脑视前区(POA)，分别与各自的细胞因子受体结合，促进前列腺素E2(PGE2)的合成[1,3]。LPS也经血液循环与POA的终板血管器(OVLT)血管内皮细胞的Toll样受体结合，引起PGE2合成[1,3]。PGE2改变POA热敏感神经元的活动，然后发出升温信号下行引起体温调节效应器产热增加与散热减少，而导致发热反应[3-4]。虽然发热能明显影响身体健康，严重时可危及生命，但发热也能增强机体免疫细胞的功能，有利于提高宿主的防御能力和生存率[1,2,4]。近年来，啮齿类动物解剖学与生理学的综合研究使体温调节和发热中枢回路的研究取得了很大进展[4-9]。本文就体温调节传入与传出神经通路、体温中枢接受温度信号和致热信号以及对发热致热信号的处理、POA发出指令经传出神经对体温调节效应器调控的研究进展做一综述。

1 体温调节传入与传出的神经通路

皮肤与内脏分布的冷感受器和热感受器分别感受冷与热的刺激，其感受温度变化的分子装置是瞬时感受器电位(TRP)离子通道[6,8-9]。这类通道由TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP、TRPA和TRPN 7个亚家族组成，其中TRPV1、TRPV2、TRPV3和TRPV4介导热觉，TRPM8、TRPA1与TRPC5介导冷觉[6,8-9]。

1.1 热觉传入与传出神经通路(图1A)

外周热觉信号传入脊髓背角经谷经氨酸能神经元上行到臂旁外侧核的背侧亚核谷氨酸能神经元，然后上传激活下丘脑内侧视前区(MPO)热敏神经元，其兴奋下行抑制延髓头端中缝苍白核(rRPa)和延髓头端腹内侧核交感神经前运动神经元和脊髓中间带外侧核支配皮肤血管的交感神经节前纤维的活动，从而引起皮肤血管舒张[6,10]。MPO热敏神经元兴奋也抑制下丘脑背内侧核(DMP)神经元活动,并下行抑制rRPa支配BAT交感前运动神经元和骨骼肌战栗前运动神经元的活动，从而降低支配BAT的交感神经和脊髓前角α与γ运动神经元的活动，进而降低BAT产热和骨骼肌战栗产热[5-6]。

1.2 冷觉传入与传出神经通路(图1B)

皮肤冷觉信号经脊髓背角谷氨酸能神经元上行引起臂旁外侧核的外侧亚核谷氨酸能神经元兴奋，并上传激活POA正中视前核(MnPO)γ-氨基丁酸能神经元，从而抑制MPO热敏神经元的活动，同时引起rRPa和延髓头端腹内侧核支配皮肤血管的交感前运动神经元(sympathetic premotor neurons)兴奋，下行提高脊髓灰质侧角交感节前神经元和节后神经元的活动,引起血管收缩[5-7]。DMP神经元兴奋能提高位于rRPa的BAT交感前运动神经元和骨骼肌战栗前运动神经元(shivering premotor neuron)的活动，引起支配BAT交感神经和脊髓前角α与γ运动神经元兴奋，提高BAT产热和骨骼肌战栗产热[5,7]。前列腺素E2(PGE2)与MPO热敏神经元的前列腺素EP3受体结合抑制该神经元的活动。由此可见，PGE2引起的发热效应与其能够抑制MPO热敏神经元活动，并解除MPO热敏神经元对支配BAT交感前运动神经元和骨骼肌战栗前运动神经元的抑制作用有关[5-6]。

图1 热(A)和冷(B)刺激皮肤温度感受器引起体温调节反应的神经通路示意图

注：DRG:背根神经节；DH:脊髓背角；LPB:臂旁外侧核；POA:下丘脑视前区；MnPO:正中视前核；MPO:内侧视前区；SHI:战栗；W-S:热敏神经元；PGE2:前列腺素E2；DMH:下丘脑背内侧核；rRPa:延髓头端中缝苍白核；CVC:皮肤血管收缩；PMO:前运动神经元；BAT:棕色脂肪组织；VH:脊髓前角；IML:脊髓中间带外侧核； SPN:交感节前神经元

2 体温调节中枢接受传入温度信号与致热信号以及对发热信号的处理

POA在维持正常体温恒定和调节机体发热中有非常重要的作用。POA不仅能快速感受血液和POA局部温度的变化，而且也接受来自皮肤、脊髓、大脑和全身其他部位温度感受器的传入信号。热刺激POA局部能提高MPO热敏神经元活动，在中性温度中MPO热敏神经元具有紧张性放电现象，而降低皮肤温度能减少POA热敏神经元的紧张性放电，表明中枢和皮肤的温觉信号在POA进行整合，这种整合能力主要限于MPO热敏神经元[5-6,11]。另外，POA也接受来自致热性物质产生的致热信号, 是研究大脑致热信号在发热机制中的热点[4,6,12-13]。

2.1 POA接受来自免疫系统的致热信号

给啮齿类动物静脉注射LPS 10 μg/kg可出现3个发热时相，分别在给药后60、140、300 min出现发热高峰，每个发热高峰均与体内PGE2增多有关[6,14]。但LPS引起不同发热时相的PGE2来源不同，发热初期时相的PGE2来源于外周器官[6,14]。静脉注射LPS 40 min后，肺和肝巨噬细胞的环氧化酶-2(COX-2)与PGE合成酶表达增多，血浆PGE2水平出现升高反应，但下丘脑未见表达增多反应[15]。静脉注射抗-PGE2抗体能降低LPS引起发热的第1时相，而注射PGE2引起的发热反应与LPS引起的第1热相非常相似[15]。这些发现表明，早期发热相是由免疫系统激活肝和肺巨噬细胞产生的PGE2经血液运送到POA所致。

LPS引起第2和第3热相的PGE2来自于第三脑室前壁血管内皮细胞及其周围的巨噬细胞和小胶质细。主要有两个途径：1)LPS引起血液中的单核细胞、淋巴细胞和组织中的巨噬细胞释放白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)经血液循环到紧邻POA的终板血管器(OVLT)，分别与各自的细胞因子受体结合，促进PGE2的合成；2)LPS也经血液循环直接与OVLT血管内皮细胞的Toll样受体结合，引起PGE2合成[13,16-17]。PGE2通过改变POA热敏感神经元的活动，发出升温信号传出到效应器使机体产热增加，散热减少，引起发热反应[16-17]。

2.2 POA对发热过程致热信号的处理

PGE2是发热反应最终的致热性调节介质。向POA注射PGE2引起发热伴随BAT产热、骨骼肌战栗产热、皮肤血管收缩以及动物优先选择温暖环境的行为有利于促进体温升高[14,18]。PGE2在脑内最敏感的作用部位是POA。虽然PGE受体分为EP1、EP2、EP3和EP4 4个亚型，但只有PGE2与MPO和MnPO神经元的EP3受体结合才能引起发热反应[14,18-20]。EP3基因敲除小鼠对PGE2、IL-1β和LPS等致热物质无发热反应，证明EP3受体在PGE2引起的发热中有非常重要的作用[6,21]。

进一步研究发现,侧脑室注射PGE2会降低POA中环磷酸腺苷(cAMP)的水平，注射磷酸二酯酶抑制剂能降低cAMP的水解，使细胞内cAMP浓度升高，可减弱POA注射PGE2引起的发热反应[6,22]。这可能是由于PGE2与POA神经元的EP3受体结合降低了细胞内cAMP水平，进而抑制POA热敏神经元的活动和触发传出发热的神经信号[19,21]。PGE2引起发热的POA机制与冷刺激皮肤引起POA热敏神经元紧张性活动降低的冷防御反应相似[6]。POA表达EP3受体神经元下行直接兴奋DMH与rRPa战栗前运动神经元和交感前运动神经元，引起产热增多、心率加快和皮肤血管收缩，导致体温升高[18-21]。正常情况下,表达EP3受体的POA神经元通过GABA能神经元对DMH和rRPa神经元有紧张性抑制作用,但机体感染引起脑内产生的PGE2与EP3受体结合能去除POA神经元的紧张性抑制作用,同时也去除热敏神经元对DMH和rRPa神经元的抑制作用，这样就启动了发热效应器产热活动的神经通路(图1B)。

3 POA对rRPa和DMH前运动神经元传出通路的调控

3.1 POA对rRPa前运动神经元的作用

近年来研究[8,10,18,21]发现，POA的紧张性下行抑制信号对前运动神经元的控制是正常体温调节和发热反应传出通路的基本组成部分。因为POA神经元紧张性下行抑制信号能够抑制DMH和rRPa交感前运动神经元和战栗前运动神经元的活动，在正常体温度调节和发热中调控BAT战栗产热、骨骼肌战栗产热、皮肤血管舒缩以及心率的变化[6-7,21-22]。动物冷暴露或往POA注射PGE2可激活rRPa的神经元,而注射抑制剂抑制rRPa神经元的活动可阻断冷却皮肤和往POA、侧脑室或静脉注射PGES引起的BAT产热、骨骼肌战栗产热、皮肤血管收缩以及心率增加反应，证明rRPa是冷防御和发热的重要传出神经通路[6-7,18,21]。γ-氨基丁酸A(GABAA)受体阻断剂荷包牡丹碱能使rRPa的神经元去抑制化，而促进BAT产热、骨骼肌战栗产热、皮肤血管收缩以及心率增加反应，证明位于rRPa前运动神经元受GABA能神经元紧张性抑制作用的调节,POA表达EP3受体神经元也通过GABA能神经元抑制rRPa神经元的活动[6-7,18,21]。

3.2 POA对DMH前运动神经元的作用

冷暴露、全身注射LPS或应激性刺激能使DMH神经元c-Fos表达增加。用GABAA受体激动剂蝇蕈醇抑制DMH神经元的活动,可迅速翻转冷却皮肤或POA注射PGE2引起的BAT产热、骨骼肌战栗产热以及心率增加反应，表明冷防御和发热反应均需要激活DMH神经元[18,23]。另外，阻断DMH的GABAA受体可增加BAT产热、皮肤血管收缩和心率增加反应，表达EP3受体的POA神经元也支配DMH神经元[6,24-25]。这些发现与POA的GABA能神经元的紧张性抑制传递对DMH神经元的作用是一致的，而冷却皮肤或给表达EP3受体POA注射PGE2引起DMH神经元去抑制化会减弱这种紧张性抑制作用(图1B)。

抑制rRPa神经元或者阻断rRPa谷氨酸受体能解除刺激DMH神经元的兴奋作用，而引起BAT产热及心率增加反应，证明促进产热和增加心率反应的谷氨酸能神经信号经DMH传递到rMR，而激活前运动神经元[6,24]。尽管从DMH到rRPa的传出信号通路还不完全清楚，但解剖学研究支持DMH到rRPa有突触传递，促进产热和加快心率[25-26]。从DMH投射到rRPa神经元活动受POA的GABA能神经元控制。由上可见，皮肤冷信号传入POA或PGE2作用于表达EP3受体的POA神经元下行能使DMH到rRPa神经元去抑制，而引起rRPa前运动神经元兴奋,并启动BAT产热、骨骼肌战栗产热和心率增加反应。但与POA-DMH-rRPa途径引起产热及心率增加反应比较，抑制DMH神经元不能降低冷却皮肤或POA注射PGE2引起产热、心率增加以及皮肤血管收缩反应，证明DMH神经元在冷防御和发热过程未发出引起皮肤血管收缩的神经信号[27]。DMH神经元可能参与其他刺激引起皮肤血管收缩反应，如应激反应对DMH神经元的刺激能够引起皮肤血管收缩[27]。

3.3 POA调节下丘脑-垂体-肾上腺轴传出通路

往POA注射PGE2或GABAA受体激动剂蝇蕈醇抑制MPO神经元的活动，能激活下丘脑-垂体-肾上腺轴而提高血浆中促肾上腺皮质激素(ACTH)的水平[28]。ACTH促进糖皮质激素合成与释放，以促进葡萄糖利用和脂肪动员为产热提供更多原料。LPS引起的发热和冷暴露也可观察到类似的神经内分泌反应，证明下丘脑-垂体-肾上腺轴也是冷防御和LPS引起发热反应的传出通路[6]。

3.4 POA调节冷防御反应

MnPO神经元接受皮肤温度感觉信号是如何触发传出信号而驱动体温调节反应呢？实验证明，给动物注射谷氨酸受体激动剂N-甲基-D-天(门)冬氨酸兴奋MnPO神经元，或给GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱解除GABA抑制MnPO神经元的作用,可引起BAT产热、骨骼肌战栗产热、代谢增加以及心率增加反应，类似冷却皮肤引起的冷防御反应[18,29]。MnPO神经元兴奋引起的反应均可被双侧MPO注射GABAA受体阻断剂所翻转[18,29]。MnPO有大量GABA能的神经元投射到MPO，阻断MPO的GABAA受体能翻转冷却皮肤引起的BAT产热、骨骼肌战栗产热、代谢增加以及心率加快现象[30]。实验表明，冷却皮肤引起冷防御反应与MPO的GABA能神经元的抑制作用有关 (图1B)。

4 小结

体温调节和发热涉及许多效应器的功能。本文主要对环境温度变化的挑战和致热因子引起BAT产热、骨骼肌战栗产热以及皮肤血管舒缩活动的中枢回路进行简要的介绍。简要小结如下：1)在热环境下，热觉信号经臂旁外侧核的背侧亚核谷氨酸能神经元传入到MnPO，并将兴奋信号传到MPO热敏神经元,然后下行抑制rRPa神经元的活动，降低支配皮肤血管交感神经的兴奋性,使皮肤血管舒张,提高散热作用(图1A)。MPA热敏神经元兴奋也抑制DMP神经元活动，降低支配BAT交感神经的兴奋性,使BAT产热减少。2)图1B是对近年来发热中枢回路研究进展小结示意图。在寒冷环境中，皮肤冷觉信号经臂旁外侧核的外侧亚核谷氨酸能神经元上行激活MnPO的γ-氨基丁酸能中间神经元，进而抑制MPO热敏神经元的活动，引起产热增加与散热减少；同时也激活DMP神经元下行引起脊髓前角α和γ运动神经元兴奋,提高骨骼肌战栗产热作用。3)机体感染引起脑内产生的PGE2与EP3受体结合，去除MPO神经元的紧张性抑制作用；同时也去除热敏神经元对DMH和rRPa神经元的抑制作用，从而启动发热效应器产热活动的神经通路。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2016.05.030

国家自然科学基金资助项目(No: 30572428)；四川省教育厅科研基金资助项目(No:12ZB204)

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