右美托咪定神经保护作用及其机制研究进展

王龙梓

(山东淄博职业学院护理学院，山东 淄博 255314)



右美托咪定神经保护作用及其机制研究进展

王龙梓

(山东淄博职业学院护理学院，山东 淄博 255314)

右美托咪定；神经保护；神经毒性；细胞凋亡；脑源性神经生长因子(BDNF)

右美托咪定(DEX)等由于良好的镇静作用受到学者的广泛关注。DEX对α2受体选择性激动作用强，具有良好的镇静、镇痛、阻滞交感神经作用以抑制应激反应，安全性好，作为麻醉辅助药已广泛应用于临床麻醉和重症监护〔1〕。近年来大量研究显示DEX可通过抗氧化、抗感染、抑制细胞凋亡、促进神经发生、影响细胞信号传导通路等多种机制产生神经保护作用，本文综述近年来DEX神经保护作用及其机制进展。

1 DEX对神经损伤模型的保护作用及其机制

1.1 DEX保护脑损伤作用及其机制 大鼠脑缺血再灌注损伤模型是目前常用的研究药物神经保护作用的动物模型。DEX可保护大鼠脑缺血损伤，改善脑缺血大鼠神经功能，DEX联合低温可加强DEX的脑缺血保护作用，而联合七氟烷则不能加强DEX的脑保护作用。Sato等〔2〕发现局灶性脑缺血损伤大鼠应用DEX预处理后缺血损伤的神经功能得到明显改善，缺血海马CA1区神经元存活增加，DEX联合低温后可加强上述作用。秦汉等〔3〕研究亦显示，DEX联合浅低温预处理可明显改善大鼠脑缺血术后认知功能，减小脑梗死体积，抑制肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)-6等炎性因子的产生，优于DEX或低温单独应用产生的效果。吸入全身麻醉药七氟烷具有神经保护作用，Jeon等〔4〕考察了联合应用DEX预处理和七氟烷后处理对短暂性大鼠全脑缺血的保护作用。结果显示联合应用DEX预处理和七氟烷后处理与单独应用DEX或七氟烷相比，各项检测指标无明显差别。提示七氟烷和DEX联合应用不增加神经保护作用。不同给药途径对脑损伤的保护作用也不同。Kose等〔5〕通过颈总动脉闭塞和失血性低血压建立大鼠脑缺血损伤模型，静脉给予DEX明显降低脑组织脂质过氧化物(LPO)水平和血浆LPO水平，增加神经元细胞存活数量，降低平均动脉压和血浆葡萄糖浓度。而小脑延髓池注射同等剂量的DEX则无上述脑保护作用。

包括上述研究在内的大量研究表明，抗感染和抗氧化是DEX保护神经损伤的作用机制，而抑制细胞凋亡、促进神经发生等也是DEX脑保护作用的重要机制〔3～7〕。Eser等〔6〕建立短暂性全脑缺血再灌注损伤模型，继之给予DEX输注2 h，发现DEX可降低脑缺血再灌注损伤导致的过氧化物丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)水平的升高，可升高抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的活性，降低炎性因子TNF-α水平，降低脑神经元细胞凋亡。Jeon等〔4〕发现DEX预处理保护大鼠脑缺血损伤，增加大鼠缺血海马CA1区细胞存活率，减少凋亡细胞，减少促凋亡蛋白Bax的表达，增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。Hwang等〔7〕制备大鼠脑出血模型，1 d后腹腔注射DEX，4 d后检测结果显示:脑出血损伤短期空间记忆，促进海马神经细胞凋亡，抑制海马脑源性神经生长因子(BDNF)及其受体酪氨酸激酶(TrkB)的表达，DEX治疗逆转上述作用。结果提示DEX可抑制神经元死亡，促进神经元再生，从而改善神经功能，维持脑卒中患者的记忆。

近年来发现，DEX的神经保护作用与影响细胞信号通路有关。Zhu等〔8〕发现DEX应用于脑缺血再灌注损伤大鼠模型，明显降低神经功能缺损，减轻脑梗死体积和脑水肿，明显降低海马CA1区和大脑皮质神经元死亡。应用胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)抑制剂 LY294002 和甲乙酮(MEK)抑制剂(丝裂原活化抑制剂) U0126可抑制DEX诱导的缺血海马CA1区和大脑皮质神经元存活。研究同时发现，DEX活化PI3K/Akt信号转导通路和细胞外信号调节激酶(ERK)1/2信号通路，促进糖原合成酶激酶(GSK)-3β磷酸化，诱导的缺血区脑组织p-Akt 和 p-ERK1/2表达，诱导的缺血区脑组织p-GSK-3β的上调，而PI3K抑制剂 LY294002 和MEK抑制剂 U0126对上述指标有明显抑制作用。研究提示DEX保护大鼠短暂性局灶性脑缺血再灌注损伤的作用与PI3K/Akt和 ERK1/2途径的活化，GSK-3β的磷酸化有关。

1.2 DEX保护脊髓损伤及其机制 DEX同样可保护脊髓缺血再灌注损伤。腹腔注射DEX可通过抑制脂质过氧化，增强内源性抗氧化系统活性保护新西兰兔外伤性脊髓损伤〔9〕。鞘内注射DEX可通过抗氧化和抗感染作用保护大鼠外伤性脊髓损伤，这与甲泼尼龙对脊髓损伤的保护作用相似〔10〕。Bell等〔11〕将主动脉阻断5 min制备小鼠脊髓缺血再灌注损伤模型，在损伤前24 h、12 h和30 min给予小鼠25 μg/kg DEX，脊髓损伤6 h后检测结果显示，与缺血对照组相比，DEX治疗组神经功能明显改善，脊髓组织细胞结构损伤明显减轻，环磷酸腺苷(cAMP)应答元件结合蛋白(CREB)、bcl-2和BDNF表达明显增加。提示DEX可通过上述机制抑制细胞凋亡、促进神经生长，从而改善神经功能，保护脊髓缺血损伤。

1.3 DEX保护神经损伤作用机制的体外实验研究 DEX可通过多种机制保护体外神经损伤模型。Schoeler等〔12〕研究显示，不同剂量的DEX可保护外伤性脑损伤体外海马细胞模型，在1 μmol/L产生最大作用。这种保护作用可部分被同步给予的ERK抑制剂PD98059所抑制。Degos等〔13〕首先进行的体内实验研究显示，DEX促进大脑皮质bdnf4、bdnf5基因转录和BDNF表达，这种作用可被BDNF抗体或ERK抑制剂PD098059 阻断；随后的体外实验再次证实DEX对BDNF转录和表达的促进作用，进一步证实了产生BDNF的细胞为星形细胞，而神经元细胞则不产生BDNF的释放，PD098059仍然抑制DEX诱导的BDNF释放。上述研究提示DEX可通过一种ERK依赖途径增加星形胶质细胞BDNF表达，从而产生神经保护作用。

1.4 DEX神经保护作用的α2受体依赖途径和非α2受体依赖途径 Yan等〔14〕研究发现DEX，可能通过激动α2A受体促进体外培养星形胶质细胞分泌胶质细胞原性神经营养因子(GDNF)，且具有时间依赖性和剂量依赖性，这种作用可被α2受体拮抗剂(育亨宾)阻断，但不能被α1受体阻断剂哌唑嗪阻断。DEX诱导GDNF释放的作用也能被蛋白激酶(PK)C抑制剂Ro-318220和PKCα/β抑制剂Go 6976阻断，但不能被PKCδ抑制剂rottlerin和 PKCβ抑制剂LY333531阻断。同时，DEX促进CREB磷酸化，这种作用可被Ro-318220、Go 697 和 ERK抑制剂PD98059阻断。沉默的环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)抑制DEX促进GDNF释放的作用。而且，DEX刺激GDNF释放作用可对抗糖氧剥夺(OGD)诱导的神经毒性从而挽救神经元细胞。研究提示，α2A 受体激动剂DEX可以活化星形胶质细胞，促进GDNF释放，保护脑卒中后的神经元，这种作用部分依赖于α2受体途径，部分依赖于PKCα和CREB的活化。Goyagi等〔15〕制备大鼠前脑缺血再灌注损伤模型，给予DEX联合利多卡因防治。缺血7 d后检测结果显示，DEX联合利多卡因改善前脑缺血大鼠神经功能，减少海马CA1区缺血细胞，但不能明显改变缺血海马CA1区谷氨酸和去甲肾上腺素浓度。提示非α2受体依赖途径也是DEX神经保护作用机制。

2 DEX神经保护作用的临床应用

2.1 DEX对脑血流的影响 全麻下幕上肿瘤切除术患者连续输注DEX可维持血流动力学稳定，降低芬太尼和七氟烷的需求量，降低颅内压，改善预后〔16〕。Drummond等〔17〕在应用舒芬太尼和七氟烷全身麻醉的神经血管手术期间监测脑组织氧分压，应用DEX辅助麻醉。给予DEX 1 μg/kg注射应用10 min，然后按0.5～0.7 μg·kg-1·min-1输注。25 min后测量患者平均动脉压、心率和脑组织氧分压。结果显示，开始给予DEX 15 min后，平均动脉压和脑组织氧分压轻度升高，而心率没有明显变化。试验结果提示DEX不能直接导致血管收缩，不发生随后的脑代谢率的下降。Wang等〔18〕给予外伤性脑损伤患者DEX 1 μg/kg输注10 min，继之以0.4 μg·kg-1·h-1的速度输注60 min，应用多巴胺使所有患者血压维持在镇静前的水平，脑血流和脑代谢当量率在药物镇静前和DEX应用70 min后测定。结果显示患者应用DEX后，脑血流下降，但脑代谢当量率及脑代谢当量率与脑血流的比值没有明显变化。无脑损伤对照组患者脑血流下降程度反而比脑损伤组患者大。提示外伤性脑损伤患者应用DEX不影响脑组织氧供。

2.3 DEX临床神经保护作用及其机制 术后认知功能损伤可损害外科手术的预后，术后认知功能损伤常见于老年患者。王育明〔21〕考察了DEX对气管插管全身麻醉下老年乳腺癌患者术后认知功能的影响。全身麻醉诱导后静脉给予DEX负荷量0.5 μg/kg，10 min注射完毕，继之给予DEX 0.2 μg·kg-1·h-1输注维持，直至手术结束前30 min。麻醉维持应用瑞芬太尼和丙泊酚。简易精神状态评价量表(MMSE)检测显示，应用DEX组患者在术后6 h、1 d、2 d MMSE评分明显高于对照组，提示DEX可减轻全麻下手术的老年患者的术后认知功能损害。Chen等〔22〕研究亦发现，DEX可减轻全麻下行腹腔镜胆囊切除术老年患者的术后认知功能损害。神经元损伤后，血液和脑脊液中血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)和S100β蛋白明显升高。宋直雷等〔23〕发现DEX可降低颅内动脉瘤手术中颅内动脉瘤夹闭导致的脑缺血过程中血清NSE和S100β蛋白水平的升高，提示DEX对脑缺血具有保护作用。高瑞萍等〔24〕研究显示，静脉输注DEX可对围术期脑膜瘤患者发挥脑保护作用，其机制可能与降低血PI3K和诱导型氧化氮合酶(iNOS)的浓度有关。Yang等〔25〕考察了DEX对临床患者手术麻醉过程中血浆BDNF的影响。结果显示:麻醉诱导前DEX组和对照组受试者血浆BDNF浓度没有明显不同；麻醉诱导后至手术前对照组血浆BDNF浓度明显下降，术后24 h血浆BDNF浓度DEX组明显高于对照组。结果提示，DEX的神经保护作用可恢复麻醉导致的血浆BDNF浓度的下降，这种作用持续到术后24 h。

3 DEX对抗麻醉药的神经毒性

3.1 DEX对抗静脉全麻药诱导的神经毒性 James等〔26〕研究显示，严重脑损伤患者应用平均剂量为25.5 μg·kg-1·h-1的丙泊酚或0.54 μg·kg-1·h-1的DEX无明显不良反应。但丙泊酚仍然具有神经毒性，DEX可对抗丙泊酚的神经毒性。扈俊华等〔27〕考察了DEX预处理对丙泊酚孵育的大鼠海马神经元细胞活力的影响。结果显示，丙泊酚降低海马神经元细胞活力，而DEX可剂量依赖性地减轻丙泊酚对海马神经元细胞活性的抑制作用。提示DEX对抗丙泊酚的神经毒性，产生神经保护作用。DEX可对抗老年患者手术时丙泊酚毒性。刘奕君等〔28〕研究结果显示，DEX 1 μg/kg明显降低丙泊酚靶控输注的老年患者术后认知功能障碍的发生率。金鑫等〔29〕将DEX联合丙泊酚应用于老年内镜胰胆管造影手术麻醉中，发现DEX在保证良好麻醉效果的同时有效降低丙泊酚使用量，有助于避免高剂量丙泊酚导致的呼吸循环系统抑制，提高了老年患者麻醉的安全性。

3.2 DEX对抗吸入全麻药诱导的神经毒性 Sanders等〔30〕体外研究显示，DEX剂量依赖性抑制PKC抑制剂staurosporine和渥曼青霉素诱导的皮质神经元损伤，抑制细胞凋亡。体内实验显示异氟烷增加促凋亡蛋白Caspase-3阳性神经元细胞，DEX抑制异氟烷诱导的Caspase-3表达；异氟烷降低抗凋亡蛋白Bcl-2 和 pERK蛋白表达，DEX治疗可逆转异氟烷的作用。结果提示DEX体内和体外实验均抑制脑皮质神经元凋亡，保护异氟烷诱导的脑皮质损伤。

3.3 DEX对抗局麻药诱导的神经毒性 研究显示，联合DEX和布比卡因可减弱氧化应激损伤，同时，DEX通过调节肥大细胞脱颗粒减弱布比卡因诱导的神经毒性。研究提示，DEX的神经保护作用使其适合作为局部麻醉药导致的外周神经阻滞的辅助用药〔31〕。

4 DEX的安全性和应用前景

围术期应用DEX不延长患者苏醒时间，可减轻术后的疼痛恶心等不良反应，减少术后阿片类药物的需求，但有增加术后心动过缓的风险〔32〕。研究显示，高剂量DEX对脑缺血大鼠产生神经毒性，而对雌性猕猴则不产生。Nakano等〔33〕研究显示，DEX增加剂量至10 μg·kg-1·min-1明显降低脑血流，使脑缺血大鼠脑梗死体积增加，育亨宾降10 μg/kg DEX诱导的脑梗死体积的增加。提示高剂量DEX与脑血流的降低和缺血脑损伤的加重相关。Koo等〔34〕考察了DEX对雌性猕猴大脑的神经毒性，同时比较了DEX和氯胺酮的神经毒性作用。氯胺酮20 mg/kg肌肉注射继之按20～50 mg·kg-1·h-1的速度输注12 h，DEX低剂量组为DEX 3 μg/kg静注10 min继之以人体等效剂量3 μg·kg-1·h-1输注12 h，DEX高剂量组为DEX 30 μg/kg静注10 min继之以10倍人体等效剂量30 μg·kg-1·h-1输注12 h。结果显示氯胺酮导致前脑皮质明显细胞凋亡，而高剂量和低剂量DEX均未显示神经细胞凋亡和变性，均未诱导猕猴发育中大脑神经细胞凋亡。

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〔2015-10-24修回〕

(编辑 杜 娟)

王龙梓(1976-)，男，医学硕士，讲师，主要从事心脑血管药理学研究。

R742

A

1005-9202(2016)21-5479-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.119