一氧化氮在动脉粥样硬化发病机制中作用的研究进展

王秀芬 崔姝雅 叶子芯 陈静宜 洪芬芳 杨树龙

(南昌大学医学部临床医学1316班，江西 南昌 330006)



一氧化氮在动脉粥样硬化发病机制中作用的研究进展

王秀芬 崔姝雅 叶子芯 陈静宜 洪芬芳1杨树龙2

(南昌大学医学部临床医学1316班，江西 南昌 330006)

动脉粥样硬化；一氧化氮；一氧化氮合酶；一氧化氮生物利用度；信号通路

动脉粥样硬化(AS)是动脉血管壁的慢性炎症性病变。内皮功能障碍是AS的早期始动环节。由血管内皮细胞(VEC)释放的一氧化氮(NO)在扩张血管，抑制血小板黏附、聚集，抑制白细胞-内皮细胞黏附和平滑肌细胞增殖等方面发挥重要作用。NO合成减少、生物利用度降低、NO通路功能障碍等参与了AS的发病过程。本文对最近几年NO在AS发病机制中作用的研究进展进行综述。

1 NO合成及其生物学作用

1.1 NO合成 VEC是生理条件下产生NO最主要的细胞。左旋精氨酸(L-Arg)与氧气在一氧化氮合酶(NOS)的催化下产生NO和瓜氨酸，生成的NO可被氧自由基、血红蛋白、氢醌等迅速灭活〔1〕。NOS是精氨酸生成NO反应惟一的限速酶，存在3种亚型，即正常状态下表达的神经元型一氧化氮合酶(nNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)及病理状态下诱导表达的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)〔2〕。在有氧条件下，NO稳定的代谢产物主要是亚硝酸盐和硝酸盐〔1〕。亚硝酸盐和硝酸盐的影响是多种多样的，包括血管扩张，改善血管内皮功能，增强线粒体效率和减少活性氧(ROS)的生成〔3〕。现有证据显示硝酸盐和亚硝酸盐也能够分解产生NO，增加NO的生物利用率〔4〕。

1.2 NO的生物学作用

1.2.1 NO能扩张血管〔5〕NO是VEC产生的舒张因子，进入平滑肌细胞后结合细胞内受体可溶性鸟苷酸环化酶(GC)的亚铁血红蛋白部分，提高GC的活性，促进环-磷酸鸟苷(cGMP)的生成，引起血管平滑肌舒张，进而扩张血管〔6〕。

1.2.2 NO能抑制血小板黏附、聚集〔5〕内皮损伤促进血小板黏附和聚集，随后发生纤维蛋白沉积，形成微血栓；而NO可抑制该反应，并使血小板解聚，发挥抗血栓功能。循环中的核苷酸直接激活蛋白激酶(PK)G，通过抑制磷酸二酯酶3间接激活PKA，通过NO/cGMP/PKG/PKA通路，抑制血小板激活级联反应时所需的蛋白质，从而抑制血小板功能〔7〕。

1.2.3 NO能抑制白细胞-内皮细胞黏附〔5〕白细胞黏附是AS发病的早期原因，而内皮源性NO能下调细胞表面黏附分子、P-选择素、VECAM-1和ICAM-1等黏附蛋白的基因表达〔8〕，抑制白细胞黏附于血管内皮，维持血流畅通，防止AS发生。

1.2.4 NO能抑制平滑肌细胞增殖〔5〕平滑肌细胞的增殖、迁移在AS的内膜增生中有重要作用〔9〕。高治平等〔10〕观察到L-Arg预处理的内皮细胞培养液对平滑肌细胞增殖存在明显的抑制作用，显示内皮细胞通过合成释放NO调节平滑肌细胞增殖。NO调控平滑肌的功能，保持血管壁的完整性，并发挥抗高血压的作用〔11〕。

1.2.5 NO能有效抑制低密度脂蛋白(LDL)的合成，使血液中的LDL在短期内减少，血液中的胆固醇、甘油三酯也随之减少。另外，NO可促进高密度脂蛋白(HDL)的合成，使血液中的胆固醇、甘油三酯被运输出细胞，从而达到降脂的目的。NO还通过作用于脂类自由基抑制LDL氧化〔8〕。

2 NO与AS

AS是由多种危险因素和环境作用于复杂的遗传基因背景而发病。其病理学特征是血管内膜损伤后脂质浸润，单核巨噬细胞、平滑肌细胞增生和泡沫细胞形成。关于AS发生及血栓形成的机制学说包括有损伤反应学说、脂质浸润学说、单克隆学说、感染及炎症反应理论等〔12〕。内皮细胞功能失调是AS发生的起始环节。而NO是一种重要的内皮源性血管舒张因子，eNOS是合成NO的关键限速酶，内皮功能障碍可能与eNOS活性降低、NO的生物利用度下降以及NO通路功能障碍有关〔13〕。

2.1 通过下调eNOS表达减少NO合成促进AS NO是eNOS作用下产生的调节内皮功能的气体信号分子，eNOS在血管壁表达上调可增加NO生成，具有保护心血管和抗AS作用，相反，eNOS表达下调使NO生成减少促进AS。eNOS基因多态性与内皮功能有关，eNOS基因变异影响eNOS蛋白表达与活性，进而影响NO合成与AS相关联〔14〕。eNOS基因内含子4a/b多态性与血浆NO浓度和冠状动脉疾病有关。急性ST段抬高型心肌梗死患者与对照组相比，eNOS aa和ab基因型频率明显提高。eNOS 4a/b 基因多态性可能与早期AS和心肌梗死有关，仅次于内皮功能减退的影响〔15〕。 四氢生物蝶呤(BH4)是eNOS催化L-Arg生成NO过程中重要的辅酶因子，能够调节心血管系统中eNOS的表达〔16〕。实验研究证实通过药物补充提高血管BH4水平能够适当恢复eNOS的活性，有利于抑制内皮功能障碍、血管舒张功能不全和AS等心血管疾病的发展〔17〕。

2.2 通过异常激活iNOS表达促进AS 正常机体NO主要由 VEC中的eNOS 催化产生，当机体处于炎症等受损状态时，平滑肌细胞和巨噬细胞中原本处于低活性状态的iNOS被激活。在AS发病过程中，动脉内皮iNOS生成增多，使NO释放增多该病理状态下存在氧化应激反应〔2〕。iNOS催化产生的NO通过与超氧阴离子(O2-)结合生成过氧亚硝基阴离子，造成脂质过氧化和血管损伤，促进AS的发展〔18，19〕。黄刚娅〔20〕的研究结果显示，AS患者血浆中iNOS、内皮素-1(ET-1)水平显著高于正常对照组，且随着病程的进展逐步升高；而血浆中NO含量则显著低于正常对照组，且随着病程的进展逐步下降。

2.3 NO生物利用度与AS的关系 内皮功能障碍是AS危险因素之间联系的关键，是导致AS的第一步，而NO生物利用度的降低在内皮功能障碍中发挥重要作用。

2.3.1 氧化应激降低NO生物利用度加速AS病程 在AS的发展中，内皮源性NO的抗感染活性和抗AS活性迅速丧失与ROS有关〔21〕。氧化应激是ROS新陈代谢失调的表现，由超氧化物与NO生成之间平衡失调所致〔22〕。氧化应激通过产生ROS、抗氧化酶受损及ROS与NO反应产生过氧化亚硝酸盐(OONO-)导致内皮氧化损伤加速AS病程〔23〕。ROS能增加细胞内钙离子浓度改变血管张力，导致VEC功能障碍〔24〕。ROS的主要来源是NADPH氧化酶，有研究表明血管紧张素-Ⅱ(AngⅡ)、血流剪应切力和高血糖症可激活该酶〔25〕。与NOS相关的内源性氧化剂也会导致氧化应激增加，破坏NO系统的完整性，进而降低NO的生物利用度〔26〕。有报道环境污染物汞与AS等心血管疾病有紧密联系。急性接触低浓度汞使NADPH氧化酶生成ROS增加，引发NO生物利用度的降低和AngII的局部释放，增加血管收缩活性〔27〕。

2.3.2 脂质浸润降低NO生物利用度参与AS AS斑块的形成与胆固醇在血管壁的累积有关，高胆固醇血症被确定为AS及冠心病等的危险因素。在高胆固醇血症中，由于eNOS的功能异常及eNOS活性降低，导致血管NO生物利用度降低〔29〕。Hu等〔30〕研究表明粒细胞集落刺激因子(G-CSF)促进高脂肪食物诱导的胸主动脉ET-1上调和eNOS下调。在体外人工培养的内皮细胞中，G-CSF对ET-1和eNOS表达的影响均与体内一致。高脂血症兔中G-CSF会加剧血脂异常和内皮损害，导致AS恶化。

2.4 NO通路功能障碍与AS

2.4.1 精氨酸酶活性增强使NO生成减少导致内皮功能障碍 在AS等病理性心血管条件下，精氨酸酶活性增加导致eNOS的可用精氨酸降低，使NO生成减少，ROS含量增加，最终导致内皮功能障碍〔31〕。此外，精氨酸酶激活导致的血管变化包括血管平滑肌细胞增殖和胶原蛋白合成〔32〕。精氨酸甲基化可形成单甲基精氨酸(NMMA)，ADMA和对称二甲基精氨酸(SDMA)，NMMA和ADMA直接抑制NOS，SDMA则通过作用于阳离子氨基酸转运蛋白抑制精氨酸的细胞输入〔33〕。

2.4.2 NO供体通过影响NO浓度调控平滑肌细胞增殖 平滑肌细胞增殖被认为是AS和内膜增生等血管疾病在病理生理学中的一个共有事件。NO供体药物可以抑制平滑肌细胞增殖，减少血管壁的损伤反应，其NO的释放发生在3个不同的阶段，在初始阶段释放速度非常快，在第2阶段和最后阶段释放缓慢〔34〕。最近研究表明，AS是一种多血管干细胞(MVSC)分化为间充质干细胞(MSCs)，然后分化为平滑肌细胞的结果。用3种不同的NO供体研究NO对MVSC增殖的作用，NO缓慢而持续的以浓度依赖性的方式抑制MVSC的增殖而不引起细胞死亡，而大量单一爆发性的NO浓度则会抑制增殖同时导致细胞死亡〔35〕。NO供体通过减少M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)的分离和维持Rac1的活性，促进VE-钙黏着蛋白/β-连环链蛋白和肌动蛋白细胞骨架的相互作用，可能有利于生理条件下血管内皮的屏障作用，减少AS的血管通透性〔36〕。

2.4.3 高同型半胱氨酸血症(HHcy)中ADMA增加致NO减少促进AS HHcy被认为是造成NO通路功能障碍的重要因素，主要通过“HHcy→ADMA增加→NO减少”的级联反应参与AS的病程，氧化应激和炎症反应也是促成HHcy的重要因素〔37〕。Wang等〔38〕研究发现，HHcy大鼠血清中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活性显著降低，而丙二醛含量和羟自由基含量明显增加，表明大鼠处于严重的氧化应激状态。ET-1水平显著升高，血浆NO水平明显下降，核因子(NF)-κB、p65 和ICAM-1的表达上调，提示HHcy介导血管内皮功能障碍与AS相关联。由于NO半衰期较短，通过S-亚硝基化反应以蛋白质的形式存储，S-亚硝基化已被定义为一种细胞信号传导蛋白翻译后的修饰，与糖基化和磷酸化一样重要〔39〕。HHcy使血管中蛋白S-亚硝基化减少而促进AS，在实验研究中相比对照组，HHcy组中AS斑块和巨噬细胞数量均显著增加，而NO水平显著降低〔40〕。

2.5 其他因素通过NO影响AS AS形成是由多种因素引起的内皮损伤所致，内皮损伤又与心血管危险因素包括糖尿病、吸烟、肥胖等有关。糖尿病、肥胖、吸烟和慢性肾脏疾病作为诱发AS的高危因素和全球重要的公共健康问题，已经变得越来越普遍。

2.5.1 糖尿病 胰岛素对血管的作用复杂，主要经NO和ET-1介导。事实上是胰岛素抵抗，而不是高胰岛素血症本身增加心血管疾病风险〔41〕。血管受胰岛素抵抗和2型糖尿病的影响表达高水平的G蛋白耦联受体激酶2(GRK2)，其可以诱导减少细胞内NO从而导致内皮功能障碍〔42〕。糖尿病诱导产生的高血糖与高脂肪酸激活蛋白激酶C-β亚型及通过磷酸肌醇三激酶/AKT信号通路选择性地抑制胰岛素信号，从而抑制eNOS的激活，减少NO的产生，促使糖尿病病人发生AS〔43〕。

2.5.2 肥胖 肥胖和相关的代谢综合征是AS形成的重要原因之一。以脂肪堆积为特点的病态肥胖是一种慢性多机制疾病，一方面eNOS抑制剂ADMA的水平在肥胖者体内有所增加。另一方面，肥胖人群中前列腺素依赖性血管舒张功能不全，是导致内皮功能障碍的重要原因〔44〕。最近研究发现，血管周围脂肪组织可能涉及的内皮功能障碍在AS发病机制中起重要作用。脂肪细胞是自由基和促炎细胞因子的重要来源，这些分子通过eNOS解偶联和生成过氧亚硝基自由基进一步破坏eNOS的功能，增强氧化应激〔45〕。Lamers等〔46〕研究发现，由脂肪组织生成释放的脂肪酸和血管内皮生长因子在肥胖人群中同时升高，iNOS的表达和NO的生成增强，促进血管平滑肌细胞增殖，提示肥胖跟血管平滑肌细胞功能障碍、血管炎症和AS的发展密切相关。

2.5.3 慢性肾脏疾病(CKD) 在CKD患者体内，氨基甲酰化LDL是心血管事件和全死因死亡率最主要的预测因子，通过激活NADPH 氧化酶增加主动脉中ROS水平，部分通过促进S-谷胱甘肽刺激eNOS解偶联从而导致NO生成受阻。在LOX-1转基因小鼠中，氨甲酰化LDL通过激活LOX-1增加ROS，导致eNOS解偶联从而诱导血管内皮功能障碍〔47〕。细胞培养结果表明，尿毒症毒素的积累抑制精氨酸运输、减少NO生成〔48〕。动物实验证实尿毒症通过增加动脉内中膜厚度加速AS。尿毒症毒素通过激活白细胞，诱导细胞黏附分子表达，血管平滑肌细胞增殖和迁移以及触发炎症反应参与AS。此外，尿毒症患者循环中内皮微颗粒增加也能抑制NO通路〔49〕。

2.5.4 吸烟 吸烟被认为是导致AS的风险因素之一。通过广泛的文献检索发现，香烟烟雾的成分对早期AS，特别是对内皮细胞的功能有影响。吸烟会使血液黏稠度增加和血脂异常，导致血栓形成倾向，吸烟也会增加血液中ox-LDL的生成和减少血管内皮中前列环素的生成〔50〕。除了对内皮细胞的直接损伤，吸烟还导致组织重塑，全身炎症因子的激活，共同促进AS的发展〔51〕。

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〔2016-05-01修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金项目(No.81660751,81660151,81260504);江西省重点研发计划项目(No.20161BBG70067)；南昌大学教学改革研究课题(NCUJGLX-14-1-111)；南昌大学科研训练项目(No.349,351,569)；南昌大学创新创业训练项目(No.2015269)

杨树龙(1966-)，男，博士，教授，博士生导师，主要从事炎症药理学研究。

王秀芬(1996-)，女，在读学士，主要从事医学研究。

R363.2+1

A

1005-9202(2016)21-5459-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.111

1 医学实验教学中心 2 基础医学院生理教研室