慢性应激疾病及其分子机制

郭宁宁 白 洁

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)



慢性应激疾病及其分子机制

郭宁宁 白 洁

(昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500)

肾上腺素；慢性应激；DNA损伤；癌症；心血管疾病

1 慢性应激反应与肾上腺素

1.1 应激反应 应激是一种潜在的有害刺激，导致体内生理或心理平衡失调，分为急性和慢性〔1〕。急性应激反应时间短、症状消失快，而慢性应激所致影响持续时间较长。慢性应激反应机制较为复杂，可以触发神经递质和激素的释放。应激反应主要是通过两个系统：下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)和自主神经系统(ANS)。当机体遇到应激刺激时，应激信号可以通过机体的中枢神经系统(CNS)传到下丘脑-垂体-肾上腺素轴和自主神经系统并将其激活。激活的HPA轴引起下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，刺激垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH)〔2〕，最后ACTH作用于肾上腺皮质促使其分泌糖皮质激素(GC)〔3〕，同时也分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。而自主神经系统中的应激反应主要是通过刺激交感神经系统(SNS)及随后释放儿茶酚胺(主要是肾上腺素、去甲肾上腺素)，这些儿茶酚胺与相应的受体作用参与机体“战与逃的反应”。另外，应激荷尔蒙-肾上腺素还可以刺激肝葡萄糖的释放〔4〕，与糖皮质激素一起加速糖代谢，为处于应激状态的机体提供充足的能量。

1.2 肾上腺素 肾上腺素是由肾上腺髓质分泌的一种儿茶酚胺激素，在应激状态、低血糖等情况下，释放入血液循环，促进糖原和脂肪分解以升高血糖，同时作用于心脏中的β-肾上腺素受体，增强心肌收缩力、加快心率及增加心输出量，使机体能有效应激。肾上腺素给药可以大大提高病人的自主循环恢复(ROSC)和改善对神经系统的影响，促使心跳恢复〔5〕。另外，肾上腺素也可治疗食物过敏、支气管炎等过敏性疾病〔6，7〕。然而，肾上腺素作为治疗药物在使用过程中也存在着一定的风险〔8〕，例如过于频繁、过量的给药可以引起二次室颤〔9〕、心血管并发症〔10〕等。

肾上腺素作为一种应激激素，其释放调控机制复杂，应激情况下产生的肾上腺素首先要与相应的肾上腺素能受体结合，激活的肾上腺素能受体会引发下游一系列的反应，从而能够抵抗应激带来的影响。当机体长期处于某种应激环境中，可以导致肾上腺素的分泌量增加〔11〕，高水平的肾上腺素则是一种慢性应激的应激源，会对机体健康产生不良的影响。

1.2.1 肾上腺素的合成 儿茶酚胺-肾上腺素是由肾上腺素髓质分泌的，其合成受到儿茶酚胺合成酶的调控〔12〕，这些合成酶分别是酪氨酸羟化酶(TH)、多巴胺脱羧酶(DDC)、多巴胺β羟化酶(DBH)、苯乙胺-N-甲基转移酶(PNMT)。应激反应可以控制合成酶的活性从而调控肾上腺素的合成，如果机体长时间的处于某种应激环境，则可以导致合成酶活性增加，从而产生大量的肾上腺素。此外，应激可以通过Egr-1和Sp1诱导肾上腺髓质PNMT基因的表达〔13〕，促进肾上腺素的合成。同时，肾上腺素也可以增加TH表达，这一作用是通过β-肾上腺素能受体(β-AR)/环磷酸腺苷(cAMP)/激酶(PK)A，和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号通路〔14〕。

1.2.2 AR AR多分布于交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上，是一个具有7个跨膜结构域的G蛋白耦联受体家族，通过与Gs、Gq、Gi蛋白结合，影响下游各通路，对生长、发育、分化起重要的作用。依据AR对肾上腺素等儿茶酚胺类神经递质的敏感性不同，可将AR分为α和β型受体，其中α-AR分为α1-AR和α2-AR亚型，β-AR分为β1-AR、β2-AR和β3-AR三种亚型〔15〕，其中去甲肾上腺素对α-AR较为敏感，而肾上腺素对于α-AR的亲和力更强〔16〕。由于不同细胞表面的受体类型不同，慢性肾上腺素应激在不同部位产生的影响也不一样。

2 慢性肾上腺素应激与疾病

慢性肾上腺素应激的诱发因素很多，如长期睡眠不足〔17〕、饥饿、寒冷〔18〕、低血糖等，这些诱因可导致体内肾上腺素的水平急剧升高，从而对机体的健康产生一定的影响。慢性肾上腺素应激与肿瘤、心血管疾病、皮肤衰老等疾病的发生、发展密切相关。

2.1 癌症 慢性应激反应及其释放的肾上腺素在肿瘤的形成及恶化过程中起着重要的作用。慢性应激可以导致儿茶酚胺类肾上腺素水平升高〔19〕，增加癌症的形成和生长。应激反应介导β-AR的肾上腺素信号途径，可以增加包括血管内皮因子(VEGF)、白细胞介素(IL)6和8、基质金属蛋白酶(MMP)的表达，从而促进肿瘤细胞的增殖、转移。慢性应激通过β-AR-cAMP-PKA信号通路，导致VEGF和IL-8的表达增加，从而促进肿瘤血管的生成〔20〕，加速肿瘤的恶化。反之，阻断β-AR可以抑制表皮生长因子受体(EGFR)、丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)/细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2信号通路、导致G1期阻滞、自噬，最终抑制直肠癌的发展〔21〕。在肿瘤微环境中，慢性肾上腺素应激激活β-AR，促进巨噬细胞由促炎的M1型向抗炎的M2型转化〔22〕，减弱机体的炎症反应，从而导致肿瘤的形成。应激反应引起的GC和肾上腺素水平升高，还可以减少先天性免疫系统自然杀伤细胞(NK)的数量并减弱其功能〔17〕，影响抗肿瘤免疫能力。另有研究表明慢性应激产生大量肾上腺素的同时，还伴随着活性氧(ROS)的产生〔23〕，ROS造成的细胞DNA损伤也可以间接地导致癌症的发生。所以，慢性应激及β-AR信号通路在肿瘤形成、生长、转移恶化过程中起着重要的作用。

2.2 心血管疾病 应激反应与心血管疾病的发生有关〔24〕。慢性应激引起的心脏β-AR持续激动活，会导致心脏功能失调，包括心肌重塑、心律失常、心肌病、高血压、心力衰竭、心脏猝死等诸多疾病。Tako-Tsubo心肌病〔25〕又称应激性心肌病，表现为区域左心室功能障碍、冠状动脉阻塞，主要发生在高龄女性人群中，在男性及20岁以下的患者中少见，且绝大部分患者发病前处于强烈的应激状态，该病病因和发病机制尚不明确，但是有假说指出交感神经过度兴奋和儿茶酚胺分泌增多与之有关〔25，26〕。

另外，肾上腺髓质和交感神经系统的激活导致儿茶酚胺过度释放，血儿茶酚胺水平急剧升高，尤其是肾上腺素。由于心脏部位的β2-AR的表达量较高，过度升高的肾上腺素通过β-AR-cAMP-PKA信号通路，导致钙离子通道的开放，使钙离子大量内流从而超载，并伴随自由基的生成，直接损伤心肌细胞，并使血管收缩导致心肌顿抑(myocardial stunning)〔27〕。

自主神经系统在调节血管压力中起着重要的作用，血管周围神经终端释放的肾上腺素等交感神经递质可以抑制内皮产生重要的血管扩张剂一氧化氮(NO)〔28〕，这可能与高血压的形成有一定的联系。异常激活的交感神经系统，可以增加冠状动脉疾病的患病风险〔29〕，这可能与肾上腺素增加血管收缩、诱导内皮功能障碍、修饰脂蛋白在血管内的积累、氧化应激和血管重建等有关〔28〕。

β-AR作为G蛋白耦联受体家族成员，是最重要的心血管受体，因此，也是心血管药物最重要的靶点之一，抑制慢性应激及其诱导的β-AR激活对于治疗心血管疾病非常有利。

2.3 皮肤衰老 慢性应激可能是影响皮肤衰老的一个重要的外在因素，机体在对抗应激的过程中，主要激活HPA轴和交感-肾上腺髓质系统，增加儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素)和肾上腺糖皮质激素的释放，以保持体内平衡〔30〕。血浆儿茶酚胺、皮质醇水平的升高可能引起DNA损伤和缩短白细胞端粒长度〔16，31〕，导致皮肤衰老。糖皮质激素升高会减少胶原蛋白肽前体和皮肤厚度。另外在小鼠皮肤的伤口愈合模型中，慢性应激引起的儿茶酚胺肾上腺素的增加，可以诱导脂质和蛋白质氧化损伤，延长炎症反应，减少胶原蛋白沉积，从而延迟皮肤伤口愈合〔32～34〕。研究表明，慢性应激会引起正常小鼠皮肤脂质和蛋白氧化损伤、嗜中性粒细胞浸润、中性粒细胞弹性蛋白酶、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)1和8水平升高，降低真皮厚度、胶原蛋白I型，fibrilin-1和弹性蛋白的蛋白质水平〔35〕。在体外实验中，暴露于高水平的肾上腺素中的小鼠皮肤成纤维细胞，通过减少过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶的水平，产生的活性氧和活性氮(RNS)，引起羰基蛋白含量和过氧化脂质积累增加〔36〕，增加小鼠皮肤上的氧化损伤。在衰老过程中，慢性应激活化核转录因子(NF)-κB，诱导Ⅱ-1β和TNF-α基因表达，促进巨噬细胞和中性粒细胞迁移，导致的皮肤组织炎症反应〔37〕。慢性应激产生的多种蛋白酶可导致的细胞外基质紊乱，也会对皮肤的病变有一定的影响。

总而言之，慢性应激引起儿茶酚胺合成增加，会导致小鼠皮肤产生氧化损伤，炎症反应和纤维蛋白的降解等生理效应，从而加速小鼠皮肤衰老。

3 总 结

长期慢性应激还导致大脑结构改变，包括海马体积缩小〔38〕、大脑前额白质和灰质减少，这些结构的改变会影响下丘脑-垂体-肾上腺轴对应激的反应。而高浓度的儿茶酚胺诱发的胰岛素抵抗，导致葡萄糖代谢障碍。除上述疾病之外，慢性肾上腺素应激还可以通过β-AR/cAMP/PKA信号通路诱发DNA损伤，最终引发多种DNA损伤疾病，如精神疾病，早产等〔39〕。因此，肾上腺素能受体将成为治疗慢性应激所致疾病的一个重要靶点。

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〔2016-03-08修回〕

(编辑 李相军)

国家自然科学基金(No.81160162，U1202227)；云南省高校科技创新团队(2014)

白 洁(1966-)，女，教授，博士生导师，主要从事神经退行性疾病和毒品成瘾分子机制研究。

郭宁宁(1990-)，男，硕士，主要从事慢性应激方面的研究。

R39

A

1005-9202(2016)21-5453-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.109