普拉克索治疗不宁腿综合征疗效的系统评价

沈小平 王士列 刘建平 郑团圆

(南昌大学附属九江医院神经内科，江西 九江 332000)



普拉克索治疗不宁腿综合征疗效的系统评价

沈小平 王士列 刘建平 郑团圆

(南昌大学附属九江医院神经内科，江西 九江 332000)

目的 系统评价普拉克索治疗不宁腿综合征(RLS)的临床疗效和安全性。方法 检索1970年1月至2013年4月中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、美国国立医学生物信息中心PubMed数据库(PubMed)、Cochrane图书馆临床对照试验资料库(CENTRAL)、荷兰医学文摘数据库(Embase)关于普拉克索治疗RLS随机对照研究的文献。按照纳入和排除标准选择文献,并采用STATA12.0软件进行Meta分析。结果 共纳入8个随机对照试验，合计2 218例RLS患者，其中试验组1 333例，对照组885例,其中4个研究方法学质量为A级，另外4个为B级。Meta分析结果显示：①RLS改变量(IRLS评分)，普拉克索组明显优于安慰剂组〔SMD=-2.43,95%CI(-4.40,-0.46)，P<0.05〕；②反应率临床总体印改善量表评分〔(CGI-I)评分〕，普拉克索组反应率优于安慰剂组〔RR=1.35,95%CI(1.23,1.48)，P<0.05〕；③安全性分析(不良反应事件)，普拉克索组低于安慰剂组〔RR=1.13,95%CI(1.03,1.24)，P<0.05〕。结论 普拉克索能有效改善RLS患者的症状，耐受性较好。但受到纳入文献数量限制，以上结论尚需更多高质量的临床试验进一步证实。

普拉克索；不宁腿综合征；随机对照试验

不宁腿综合征(RLS)主要表现为夜间睡眠时或静息状态下出现双下肢难以形容的不适感，常被迫捶打或活动双腿或下床走动后才能缓解症状〔1〕。根据目前所获得的统计资料显示，成人RLS的患病率为3.9%～14.3%，男女比例约为1∶2，且随年龄增长而增加，欧美国家患病率为5%～15%〔2,3〕，亚洲RLS流行病学研究较少，日本(4.6%)，韩国(12.1%)〔4,5〕，我国大陆尚无相关研究。RLS的诊断主要依靠详细的病史，目前尚无实验室检查可以确诊。国际RLS协作组于1995年提出诊断RLS的诊断标准，并于2003年由国立卫生研究所研讨会讨论并修改〔1〕。RLS的治疗包括非药物及药物治疗两种，其中药物治疗仅限于睡眠和生活质量受到影响的中、重度RLS患者。主要药物包括多巴胺能药物(包括左旋多巴类药物和多巴胺受体激动剂)、非多巴胺能药物。其中多巴胺能药物为治疗RLS的一线用药〔6〕，推荐从低剂量开始。普拉克索作为一种非麦角类多巴胺受体激动剂，无胸膜肺纤维化、多瓣膜心脏病等严重不良反应，在临床已被广泛使用。王磊等〔7〕的系统评价结果显示，普拉克索是治疗RLS的有效且安全的药物。此后又有多篇普拉克索治疗RLS的RCT研究被报道。本研究结合最新的研究证据系统评价普拉克索治疗RLS的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献资料 1970年1月至2013年4月发表的关于普拉克索治疗RLS疗效的研究。纳入标准:(1)研究类型为随机对照试验；(2)研究对象均符合国际不宁腿综合征协作组的诊断标准〔1〕。(3)试验组给予普拉克索治疗，不限剂量、剂型和疗程；对照组给予安慰剂治疗。两组间年龄、性别、种族、诊断标准等方面差异均无统计学意义；(4)主要观察指标：①国际RLS研究组评分量表(IRLS)评分；② 反应率，为临床总体印象改善量表评分(CGI-I)为1或2(即有很大或非常大改善)〔8〕；③ 安全性分析。排除标准：①排除研究方法设计不符合病例-对照研究要求或研究设计的诊断标准不一致的文献；②排除个案报道、经验总结、理论探讨、综述以及仅有摘要的重复发表的文献等；③排除疗效指标不规范或未详细公布治疗结果的文献。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 以“普拉克索、森福罗、不宁腿综合征、不安腿综合征、对照试验、随机、安慰剂”；“pramipexole、Sifrol、restless legs syndrome、RLS、Ekbom syndrome、periodic leg movement、periodic limb movement、PLM、randomized controlled trial”等中英文关键词，检索1970年1月至2013年4月中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、美国国立医学生物信息中心PubMed数据库(PubMed)、Cochrane图书馆临床对照试验资料库(CENTRAL)、荷兰医学文摘数据库(Embase)。

1.2.2 文献质量评价 两名评论员按照Juni等〔9〕和Cochrane系统评价员手册5.0.0版关于RCT的质量评价标准评价：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析(ITT)。所有治疗标准均满足者，发生偏倚的可能性最低，评为A级；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如其中任何一条或多条完全不满足(未使用或不正确)，则该研究存在相应偏倚的可能性最高，评为C级。

1.3 统计学方法 采用STATA12.0软件进行Meta分析。二分类变量资料采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量，对连续性变量资料计算加权均数差值(SMD)或均数差值(MD)；各效应量均以95%可信区间(CI)表示，假设检验采用u检验，用Z值和P值表示，当P≤0.05时表示两组差异有统计学意义。为判断联合各试验进行分析的合理性，采用χ2检验进行各试验间的异质性检验。如同质性好(P>0.05，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若存在显著异质性(P≤0.05，I2>50%)，则分析产生异质性的原因，确定是否能采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 检索结果 初检共获得64篇文献，阅读文题排除相同文献后，初筛出41篇。进一步阅读摘要和全文后，排除33篇，最终纳入8〔10～17〕篇文献，共计2 218例患者，普拉克索组为1 333例，安慰剂组为885例。各纳入研究的基线特征(表1)。本研究纳入的8篇RCT均对患者的基线情况进行报道，均提及“随机分配”，其中4篇〔12,13,16,17〕RCT虽提及“随机”而未进行详细描述具体方法；所有RCT均报道了盲法应用、隐藏分组、失访或退出、ITT情况。4个研究文献质量等级为A级，其余4篇〔10,11,14,15〕为B级。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 IRLS分析 8篇RCT均报道了IRLS评分的平均改变量(从基线到随访期末)，各研究间异质性有统计学意义(I2=99.2%，P=0.00)。从表1中可以看出造成异质性的原因可能为各组药物剂量水平及研究持续时间的差异，对其进行亚组分析，但结果提示仍存在统计学异质性。故采用随机效应模型进行合并分析。结果提示两组间差异有统计学意义〔SMD=-2.43,95%CI(-4.40,-0.46)，P<0.05〕,说明对于RLS严重程度的改善量，普拉克索组优于安慰剂组。

2.2.2 CGI-I评价 8篇RCT均报道了研究者评价的反应率情况(CGI-I量表)，各研究间无明显统计学异质性(I2=0%，P=0.973)，故采用固定效应模型进行合并分析。结果表明两组间差异有统计学意义〔RR=1.35,95%CI(1.23,1.48)，P<0.05〕，说明普拉克索组RLS治疗后患者评估的反应率高于安慰剂组。

2.2.3 安全性分析 8篇RCT均报道有不良反应，常见的有恶心、头痛、头晕、疲倦、嗜睡、失眠，还有胃肠道障碍等。各研究间无明显统计学异质性(I2=0%，P=0.865)，故亦采用固定效应模型进行合并分析。结果表明两组间差异有统计学意义〔RR=1.13,95%CI(1.03,1.24)，P<0.05〕，说明普拉克索组较安慰剂组RLS治疗后患者的不良反应减少。

表1 纳入研究的基线特征

PPX：普拉克索，PBO：安慰剂；-：给予适量PBO

3 讨 论

RLS的病因及发病机制尚不明确。目前普遍认为，RLS与中枢神经系统多巴胺能神经的损害有关。应用正电子发射断层摄影和单光子发射计算机断层成像术的脑成像研究〔18〕揭示，RLS存在中枢神经系统突触前后多巴胺能系统的功能障碍，最终导致患者纹状体多巴胺受体减少。有研究表明，RLS是一种以肢体异常感觉为主要特征的中枢神经疾病，该病在夜间多巴胺水平较低时症状加重，而通过D3受体激动剂治疗可以明显缓解，D3受体基因敲除鼠可以很好地用于探讨D3受体缺陷在RLS中的发病过程〔19〕。药理学研究〔20〕显示，作用于多巴胺能D2或D3受体药物，如Pramipexole及Ropinirole等，可以迅速改善RLS症状。近年的研究亦表明多巴胺能药物疗效可达70%～80%，被公认为治疗RLS的一线药物〔21〕，小剂量应用即可控制症状，症状加重的副作用发生率低，可较早产生耐受性〔22〕。目前，已有4项〔7,23～25〕关于普拉克索治疗RLS的Meta分析，但均未包括较晚完成的RCT研究。最新一项是王磊等〔7〕发表的关于普拉克索治疗RLS的Meta分析，该Meta分析纳入的均为欧美研究，有三项研究并未纳入〔15～17〕，其中包括Ma等〔15〕专门针对中国人群进行的为期6 w的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，该研究所揭示的结果与本文结果整体上是一致的。同时，Inoue等〔17〕针对日本人群进行的RCT研究及Hogl等〔16〕研究也未纳入。

本研究共纳入8项普拉克索治疗RLS的随机、安慰剂对照临床试验，因此本研究是目前包含RCT试验最全面的关于普拉克索治疗RLS疗效和安全性的系统评价。本次系统评价8个纳入研究的质量和代表性较好，各研究见基线特征相似，对分配隐藏方法、盲法的实施、失访/退出的报道、ITT分析均有描述，其中不足之处在于部分研究虽有提及应用随机方法，但描述不够详细具体。鉴于本次Meta分析纳入研究<10个，故未采用漏斗图分析发表偏倚〔26〕。本次研究表明，普拉克索与安慰剂比较，能显著改善RLS症状。安全性分析也显示，普拉克索治疗RLS相对于安慰剂有更少的不良事件发生，进一步表明，普拉克索在RLS治疗效果方面更确切，对RLS患者的短期预后可能更有参考价值。

然而，①本次研究纳入的RCT较少，样本量小，其中4个研究的方法学质量不够高；②本研究虽检索中文和英文RCT，最终纳入研究的均为已发表的英文文献，缺乏灰色文献，如会议报道，阴性结果研究等，表明可能存在发表偏倚和语言偏倚；③纳入文献中未对药物应用疗程进行限制，最短的为3 w，缺乏对普拉克索的疗效及安全性的远期评价；④在纳入研究的文献中，大部分来自欧美国家，亚洲或中国的临床试验较少。⑤本次研究异质性来源可能有以下几点：①各研究间药物的剂量、疗程不同；②部分基线水平不一致或混杂因素控制不佳，如RLS患者病情程度、病程不等；③研究设计方法不同，目前普拉克索较昂贵，部分研究可能受到医药企业资助，其中有无利益冲突尚不详。故本研究只能作为评价普拉克索治疗RLS效果的线索和参考，更为确切的结论还有待于以后更多、更为严格的大规模的多中心RCT去证实，以提高实施和报道质量，增强论证强度。在以后普拉克索治疗RLS的大规模临床试验中，以下几点需要改进：①严格采用随机化的具体分配方法，以保证组间良好的可比性，并可减少偏倚的产生。②延长随访时间，详细报告长期疗效及不良反应发生率。③统一用药的剂量和疗程。④保证纳入试验的RLS患者疾病的严重程度一致。⑤增加不良反应的疗效报道，并且设计好判定不良反应记录的标准化统一方案。

综上，本研究Meta分析结果显示，普拉克索治疗RLS疗效优于安慰剂，不良反应减少，且耐受性良好。但受到纳入文献数量限制，以上结论尚需更多高质量、大样本量、多中心的RCT进一步证实，尤其是在中国或亚洲。

1 Allen RP,Picchietti D,Hening WA,etal.Restless legs syndrome:diagnostic criteria,special considerations,and epidemiology.A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health〔J〕.Sleep Med,2003;4(2):101-19.

2 Tison F,Crochard A,Leger D,etal.Epidemiology of restless legs syndrome in French adults:a nationwide survey:the INSTANT Study〔J〕.Neurology,2005;65(2):239-46.

3 Hogl B,Kiechl S,Willeit J,etal.Restless legs syndrome:a community-based study of prevalence,severity,and risk factors〔J〕.Neurology,2005;64(11):1920-4.

4 Mizuno S,Miyaoka T,Inagaki T,etal.Prevalence of restless legs syndrome in non-institutionalized Japanese elderly〔J〕.Psychiat Clin Neurosci,2005;59(4):461-5.

5 Kim J,Choi C,Shin K,etal.Prevalence of restless legs syndrome and associated factors in the Korean adult population:the Korean Health and Genome Study〔J〕.Psychiat Clin Neurosci,2005;59(3):350-3.

6 赵群峰,汤义平,陈文斌,等.加巴贲丁治疗不宁腿综合征的疗效观察〔J〕.临床神经病学杂志,2008;21(2):152.

7 王 磊,肖海兵,严 丹,等.普拉克索治疗不宁腿综合征的Meta分析〔J〕.中华神经科杂志,2012;45(3):182-7.

8 Walters AS,LeBrocq C,Dhar A,etal.Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome〔J〕.Sleep Med,2003;4(2):121-32.

9 Juni P,Altman DG,Egger M.Systematic reviews in health care:assessing the quality of controlled clinical trials〔J〕.BMJ,2001;323(7303):42-6.

10 Ferini-Strambi L,Aarskog D,Partinen M,etal.Effect of pramipexole on RLS symptoms and sleep:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial〔J〕.Sleep Med,2008;9(8):874-81.

11 Montagna P,Hornyak M,Ulfberg J,etal.Randomized trial of pramipexole for patients with restless legs syndrome(RLS)and RLS-related impairment of mood〔J〕.Sleep Med,2011;12(1):34-40.

12 Oertel WH,Stiasny-Kolster K,Bergtholdt B,etal.Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome:a six-week,multicenter,randomized,double-blind study(effect-RLS study)〔J〕.Mov Disord,2007;22(2):213-9.

13 Partinen M,Hirvonen K,Jama L,etal.Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome:a polysomnographic dose-finding study-the PRELUDE study〔J〕.Sleep Med,2006;7(5):407-17.

14 Winkelman JW,Sethi KD,Kushida CA,etal.Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome〔J〕.Neurology,2006;67(6):1034-9.

15 Ma JF,Wan Q,Hu XY,etal.Efficacy and safety of pramipexole in chinese patients with restless legs syndrome:results from a multi-center,randomized,double-blind,placebo-controlled trial〔J〕.Sleep Med,2012;13(1):58-63.

16 Hogl B,Garcia-Borreguero D,Trenkwalder C,etal.Efficacy and augmentation during 6 months of double-blind pramipexole for restless legs syndrome〔J〕.Sleep Med,2011;12(4):351-60.

17 Inoue Y,Hirata K,Kuroda K,etal.Efficacy and safety of pramipexole in Japanese patients with primary restless legs syndrome:a polysomnographic randomized,double-blind,placebo-controlled study〔J〕.Sleep Med,2010;11(1):11-6.

18 Michaud M,Soucy JP,Chabli A,etal.SPECT imaging of striatal pre-and postsynaptic dopaminergic status in restless legs syndrome with periodic leg movements in sleep〔J〕.J Neurol,2002;249(2):164-70.

19 Clemens S,Hochman S.Conversion of the modulatory actions of dopamine on spinal reflexes from depression to facilitation in D3 receptor knock-out mice〔J〕.J Neurosci,2004;24(50):11337-45.

20 Salas RE,Gamaldo CE,Allen RP.Update in restless legs syndrome〔J〕.Curr Opin Neurol,2010;23(4):401-6.

21 Thorpy MJ.New paradigms in the treatment of restless legs syndrome〔J〕.Neurology,2005;64(12 Suppl 3):S28-33.

22 Fulda S,Wetter TC.Dopamine agonists for the treatment of restless legs syndrome〔J〕.Exp Opin Pharmacother,2005;6(15):2655-66.

23 Quilici S,Abrams KR,Nicolas A,etal.Meta-analysis of the efficacy and tolerability of pramipexole versus ropinirole in the treatment of restless legs syndrome〔J〕.Sleep Med,2008;9(7):715-26.

24 Zintzaras E,Kitsios GD,Papathanasiou AA,etal.Randomized trials of dopamine agonists in restless legs syndrome:a systematic review,quality assessment,and meta-analysis〔J〕.Clin Ther,2010;32(2):221-37.

25 Wilt TJ,MacDonald R,Ouellette J,etal.Pharmacologic therapy for primary restless legs syndrome:a systematic review and meta-analysis〔J〕.JAMA Intern Med,2013;173(7):496-505.

26 Sutton AJ,Duval SJ,Tweedie RL,etal.Empirical assessment of effect of publication bias on meta-analyses〔J〕.BMJ,2000;320(7249):1574-7.

〔2015-03-08修回〕

(编辑 曹梦园)

王士列(1963-)，男，副主任医师，主要从事神经系统变性病研究。

沈小平(1984-)，男，主治医师，硕士，主要从事神经系统变性病研究。

R658.3

A

1005-9202(2016)21-5417-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.093